劉 姣，王 倩 ，王東玉

(1.錦州醫(yī)科大學(xué) 研究生院，遼寧 錦州 121000；2.錦州市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 錦州 121000 )

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又名震顫麻痹，是一種以運(yùn)動(dòng)癥狀為主的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多見于中老年人[1]，隨著年齡增加發(fā)病率越來越高。除運(yùn)動(dòng)癥狀外，PD患者往往合并不同程度的非運(yùn)動(dòng)癥狀(NMS)[2]包括情緒障礙(焦慮、抑郁)、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂等，嚴(yán)重影響患者的日常生活能力及生活質(zhì)量[3]，其中PD患者的情緒及睡眠對(duì)患者的影響越來越大。目前用于治療情緒及睡眠障礙的藥物種類較多，但不良反應(yīng)較大，具有成癮性，患者依從性較差，對(duì)于疾病的治療有一定的阻礙，因此尋找一種可以改善PD患者情緒及睡眠且不良反應(yīng)少的藥物，對(duì)PD患者生活質(zhì)量的改善有一定意義。曲唑酮屬于5-羥色胺受體拮抗和再攝取抑制劑(SARI)，是一種具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮作用的抗抑郁藥[4]，也可用于藥物依賴及戒斷反應(yīng)，不具有成癮性, 但該藥對(duì)PD合并情緒及睡眠障礙患者的療效如何，目前研究較少。本研究主要觀察曲唑酮對(duì)PD患者情緒及睡眠障礙的臨床療效并觀察治療過程中的不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2017年9月至2018年5月錦州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、帕金森病門診及住院病房PD合并焦慮狀態(tài)39例(焦慮組)，PD合并抑郁狀態(tài)34例(抑郁組)，PD合并睡眠障礙27例(睡眠障礙組)，PD合并焦慮、抑郁及睡眠障礙25例(并發(fā)組)。其中女性68例，男性57例，女∶男=1.193∶1；年齡45～82歲，平均(67.30±8.37)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：⑴所有入組患者均符合英國腦庫PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；⑵焦慮組患者漢密爾頓焦慮評(píng)價(jià)量表( Hamilton Anxiety Rating Scale，HAMA)評(píng)分>14分, 抑郁組患者漢密爾頓抑郁評(píng)價(jià)量表 ( Hamilton Depression Rating Scale，HAMD)評(píng)分>20分, 睡眠障礙組匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)評(píng)分≥7分，并發(fā)組患者同時(shí)滿足HAMA>14分、HAMD>20分及PSQI≥7分；⑶有治療意愿并能夠配合完成量表評(píng)定，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除正在使用抗焦慮、抑郁及失眠藥物治療者；(2)排除使用單胺氧化酶抑制劑藥物者；(3)排除重度帕金森病患者；(4)排除腦血管病、腦炎、外傷、藥物所致帕金森病綜合征、遺傳性帕金森病綜合征、帕金森疊加綜合征、特發(fā)性震顫、惡性腫瘤、癲癇、藥物或酒精依賴者、嚴(yán)重肝腎及心臟疾病者；(5)排除曲唑酮過敏者；(6)排除目前正在參加其他臨床研究者；(7)排除有嚴(yán)重低血壓及體位性低血壓、反復(fù)暈厥病史者以及患有嚴(yán)重的精神疾病及嚴(yán)重癡呆的患者；(8)排除意識(shí)障礙者。

1.2治療方法 在常規(guī)給予抗PD藥物的基礎(chǔ)上給予患者鹽酸曲唑酮(商品名：安適，沈陽福寧藥業(yè)有限公司，規(guī)格：25 mg/片)，睡前0.5小時(shí)服用，從最小劑量起始(25 mg/d)，按照劑量滴定原則逐漸增加劑量，根據(jù)病情調(diào)整劑量，最大量為150 mg/d。

1.3觀察指標(biāo) ⑴評(píng)估患者治療前、治療后2周、4周及12周評(píng)分改變。(2)記錄并評(píng)估患者的治療效果, 包括:痊愈、顯效、有效、無效4項(xiàng)指標(biāo)，觀察鹽酸曲唑酮對(duì)各組的療效，觀察各組不同時(shí)點(diǎn)的顯效率及有效率。(3)記錄患者在治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生及緩解情況，并評(píng)估不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4療效判定 HAMA、HAMD、PSQI減分率<25%為無效；25%～49%為有效；50%～74%為顯效；≥75%為痊愈[6]，顯效率=[(痊愈+顯效)/(痊愈+顯效+有效+無效)]×100%, 有效率=[(痊愈+顯效+有效)/(痊愈+顯效+有效+無效)]×100%。

2 結(jié) 果

2.1情緒評(píng)分比較 治療后12周與治療前與治療后2周、4周比較，各組量表評(píng)分顯著下降，治療后4周與治療前及治療后2周比較，各組HAMA、HAMD、PSQI量表評(píng)分顯著下降，治療后2周與治療前相比各組量表評(píng)分顯著下降(P<0.05)，見表1～3。

2.2治療效果 隨著治療時(shí)間的延長，HAMA、HAMD、PSQI的顯效率及有效率逐漸增高；服用鹽酸曲唑酮治療的第2周起效，第4周顯效率均>50.0%，有效率均>70.0%，在第12周有效率均>80.0%，該藥在治療后2周、4周、12周對(duì)4組患者的臨床療效差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4～6。

表1 4組治療前后HAMA評(píng)分比較分)

表2 4組治療前后HAMD評(píng)分比較分)

表3 4組治療前后PSQI評(píng)分比較分)

表4 4組治療2周后效果比較[例(%)]

注：U=1.865，P=0.601

表5 4組治療4周后效果比較[例(%)]

注：U=2.884，P=0.410

表6 4組治療12周后效果比較[例(%)]

注：U=1.590，P=0.662

2.3不良反應(yīng) 嗜睡、睡眠增多20例(16.0%)；口干11例(8.8%)；出現(xiàn)頭暈10例(8.0%)；輕度惡心、食欲下降9例(7.2%)；頭痛7例(5.6%)；乏力5例(4.0%)，上述反應(yīng)多于治療后2周內(nèi)出現(xiàn)，患者可以克服, 隨著治療時(shí)間的延長癥狀可逐漸減輕或緩解, 未進(jìn)行特殊處理。

3 討 論

PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀可能出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)癥狀之前，可作為診斷PD的依據(jù)[7]之一。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[8-9]，PD合并焦慮狀態(tài)的發(fā)生率為25%～49%，PD合并抑郁狀態(tài)的發(fā)生率為2.7%～90%，PD合并睡眠障礙的發(fā)生率為50%～81%，情緒及睡眠障礙在PD患者中的高發(fā)生率嚴(yán)重影響了該群體的日常生活，因此改善PD患者的情緒及睡眠對(duì)于提高患者生活質(zhì)量是十分必要的。

曲唑酮可以改善PD患者的情緒及睡眠障礙，可能與該病發(fā)生機(jī)制及曲唑酮的作用機(jī)制有關(guān)。(1)PD合并情緒及睡眠障礙可能發(fā)生機(jī)制：PD病理改變主要是以黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元顯著丟失為特征。DA是一種控制情感活動(dòng)的神經(jīng)遞質(zhì), DA能神經(jīng)遞質(zhì)不足可代償性的引起腦中5-羥色胺(5-HT)釋放下降。Braak等[10]發(fā)現(xiàn)PD的病理改變可累及腦干中縫核，中縫核是最大的5-HT核群，5-HT系統(tǒng)與DA能協(xié)同作用對(duì)PD合并情緒及睡眠障礙的發(fā)生起著重要作用[11]。5-HT能神經(jīng)元對(duì)睡眠-覺醒周期具有調(diào)整作用，既可以促進(jìn)覺醒，又是產(chǎn)生非快速眼動(dòng)睡眠的必備條件，同時(shí)還能觸發(fā)快速眼動(dòng)[12]睡眠。Monti等[13]研究表明，當(dāng)病變累及中縫核或者累及5-HT神經(jīng)元時(shí)出現(xiàn)情緒及睡眠障礙等癥狀。PD患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)失衡、中縫核及藍(lán)斑核的通路變性阻斷了上行網(wǎng)狀通路激活，因此PD患者極易并發(fā)情緒及睡眠障礙[14-15]。(2)曲唑酮作用機(jī)制：Stahl等[16]對(duì)曲唑酮作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的曲唑酮(25～100 mg)可阻斷5-羥色胺2A受體(5-HT2A)(1 mg曲唑酮可大致阻斷大腦5-HT2A的一半受體)，隨著劑量的增加(50 mg)對(duì)組胺受體(H1)和α1腎上腺素受體產(chǎn)生拮抗作用，降低組胺及去甲腎上腺素的促覺醒作用，還可拮抗γ-氨基丁酸(GABA)能中間神經(jīng)元上的5-HT2A/2C受體，能一定程度提高GABA能效應(yīng)，具有促進(jìn)睡眠、抗焦慮作用。曲唑酮在高劑量(150～600 mg)下可抑制5-羥色胺再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[17](SERT)，通過阻斷5-HT的再攝取發(fā)揮抗抑郁作用。本研究發(fā)現(xiàn)，曲唑酮對(duì)于焦慮、抑郁、睡眠障礙的臨床療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第2周有效率不小于45%，第4周有效率不小于70%，第12周有效率不小于80%，說明該藥對(duì)PD合并情緒及睡眠障礙患者的臨床效果大致相同，且效果較好。

本研究發(fā)現(xiàn)，患者的HAMA、HAMD、PSQI評(píng)分在治療2周后與治療前比較，治療4周與治療前及治療2周比較，治療12周與治療4周、2周及治療前比較，評(píng)分下降均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明使用曲唑酮2周內(nèi)已開始起效，隨著治療時(shí)間延長效果逐漸穩(wěn)定，對(duì)PD合并情緒、睡眠障礙的療效較好。2009年Sheehan等[18]評(píng)估曲唑酮對(duì)412例重度抑郁癥患者的療效和安全性，與安慰劑比較，曲唑酮的HAMD評(píng)分改善更顯著，這種差異在治療的第1周就已經(jīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且在整個(gè)研究過程中一直保持。

曲唑酮最常見的不良反應(yīng)是頭痛和嗜睡[23]，本研究出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括嗜睡、頭痛、頭暈、消化系統(tǒng)癥狀、口干、乏力，這些反應(yīng)的發(fā)生與曲唑酮有輕度的抗膽堿能作用及阻滯腎上腺素能α1受體[25]有關(guān)，在服藥后第1周出現(xiàn)，且癥狀輕微可耐受，第2周開始逐漸消失。Van Dijk等[26]指出，PD患者自主神經(jīng)功能紊亂亦可使患者出現(xiàn)情緒障礙，所以有部分PD患者使用抗抑郁藥物效果不顯著。

目前對(duì)PD并發(fā)焦慮、抑郁、睡眠障礙的用藥一直在探索中。本研究發(fā)現(xiàn)曲唑酮對(duì)PD合并情緒及睡眠障礙均有較好的治療效果，而PD患者常伴發(fā)焦慮、抑郁及睡眠障礙中的一種或多種，有較好的適應(yīng)證，并可避免患者同時(shí)服用多種藥物，提高患者的服藥依從性。在本研究中，入組患者在服用曲唑酮后，焦慮、抑郁及睡眠障礙癥狀均較前好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量得到提高，且在服藥過程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；本研究的缺點(diǎn)是納入患者較少，未設(shè)置對(duì)照組，隨訪時(shí)間有限，且量表具有一定的主觀性，該藥對(duì)于PD合并情緒及睡眠障礙患者的遠(yuǎn)期療效如何，需要進(jìn)一步研究探討。