郭振元, 楊雪華

(濟(jì)寧市兗州區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng) 內(nèi)科，山東 濟(jì)寧 272100)

腦卒中是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病之一, 其中急性缺血性腦卒中(AIS)是最常見的腦卒中類型, 約占全部急性腦卒中的70%～80%。目前, 重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA) 是國(guó)內(nèi)外指南推薦治療急性缺血性卒中最有效的治療藥物。但目前我國(guó)AIS患者靜脈溶栓治療率仍非常低，僅有2.4%, 其中使用rt-PA溶栓治療僅1.6%[1], 阿替普酶致出血風(fēng)險(xiǎn)是影響醫(yī)師及患者是否選擇靜脈溶栓的首要原因。因此, 研究rt-PA的出血風(fēng)險(xiǎn)對(duì)指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。本文對(duì)采用阿替普酶靜脈溶栓治療的200例急性腦梗死患者的臨床資料進(jìn)行分析, 回顧rt-PA用藥后24小時(shí)內(nèi)致出血情況和相關(guān)影響因素, 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2016年1月至2019年3月收住本院神經(jīng)內(nèi)科發(fā)病在時(shí)間窗(<3 h)內(nèi)的AIS給予靜脈溶栓治療的患者200例。其中男147例，女53例，年齡(61.66±10.03)歲。200例溶栓患者中發(fā)生出血并發(fā)癥者41例，其中男29例，女12例，年齡(63.83±9.51)歲；159例未發(fā)生出血并發(fā)癥，其中男118例，女41例，年齡(61.09±10.11)歲。患者溶栓后出血率為20.5% (41/200)。包括牙齦出血21例、舌部出血9例、舌部+牙齦出血2例、皮下出血1例、消化道出血3例、泌尿道出血1例、梗死灶內(nèi)出血2例、舌部+梗死灶內(nèi)出血1例、腦室內(nèi)出血1例；1例腦室內(nèi)出血患者行顱腦CTA檢查提示合并顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，經(jīng)治療腦室內(nèi)出血完全吸收；所有出血患者中無嚴(yán)重致殘、致死病例。入選標(biāo)準(zhǔn)[2-3]:①有突發(fā)持續(xù)的缺血性卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀;②發(fā)病時(shí)間<3小時(shí);③患者發(fā)病時(shí)年齡≥18歲;④患者或代理人簽署溶栓治療知情同意書;⑤無指南規(guī)定的溶栓禁忌證。

1.2治療方法 所有患者均在發(fā)病后進(jìn)行靜脈溶栓治療，選用的靜脈溶栓的藥物為注射用阿替普酶 (國(guó)藥準(zhǔn)字：S20160054、S20160055；生產(chǎn)廠家：德國(guó)勃林格膜格翰藥業(yè)有限公司)。靜脈溶栓的藥物的劑量為0.9 mg/kg，其中首次劑量為總劑量的10%，在1 min內(nèi)靜脈推注，其余90%的劑量需要在1小時(shí)內(nèi)使用微量注射泵持續(xù)靜脈泵入。溶栓前行血細(xì)胞分析、電解質(zhì)、心肌酶譜、凝血四項(xiàng)(包括凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值、纖維蛋白原、凝血酶時(shí)間)、血糖、尿素、肌酐、心電圖、顱腦CT或磁共振檢查等，溶栓后24小時(shí)內(nèi)復(fù)查血常規(guī)分析、電解質(zhì)、心肌酶譜、凝血四項(xiàng)、血糖、顱腦磁共振檢查，并完善肝、腎功能、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸等檢查。

1.3研究方法 統(tǒng)計(jì)靜脈溶栓患者用藥24小時(shí)內(nèi)出血情況，分析患者的臨床資料，包括性別、年齡、血壓(收縮壓、舒張壓)、血糖、凝血四項(xiàng)、血脂(三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇)、血小板計(jì)數(shù)、同型半胱氨酸、合并癥( 高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)等)、抗血小板和(或)抗凝藥物服藥史、既往飲酒吸煙史等。分析阿替普酶靜脈溶栓后出血的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床特征比較 兩組飲酒史、血小板計(jì)數(shù)和心房顫動(dòng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床特征比較

2.2Logistic回歸分析 以溶栓后是否發(fā)生出血為應(yīng)變量，以性別、年齡、血壓、血糖、凝血四項(xiàng)、血脂、血小板計(jì)數(shù)、同型半胱氨酸、合并癥( 高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)等)、抗血小板和(或)抗凝藥物服藥史、既往飲酒吸煙史為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)飲酒、心房顫動(dòng)、血小板計(jì)數(shù)是阿替普酶靜脈溶栓致出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 阿替普酶靜脈溶栓致出血危險(xiǎn)因素分析

3 討 論

本研究回顧分析了阿替普酶靜脈溶栓后24小時(shí)內(nèi)出血情況, 200例溶栓患者中發(fā)生出血并發(fā)癥者41例, 出血率為20.5%, 與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的10.0%～29.3%相近[4]。梗死灶內(nèi)出血轉(zhuǎn)換率為1.5%, 低于國(guó)內(nèi)其他研究中心數(shù)據(jù)1.7%～8.8%[5-6], 也顯著低于國(guó)外20%左右的水平[7]。系統(tǒng)性出血多為牙齦和舌部出血、皮下出血、泌尿道出血、消化道出血, 癥狀輕微, 顱內(nèi)出血經(jīng)治療吸收較完全, 所有出血患者中無嚴(yán)重致殘、致死病例。這也提示了阿替普酶治療AIS具有較高的安全性。

長(zhǎng)期大量飲酒是腦血管病重要的危險(xiǎn)因素之一, 但是長(zhǎng)期飲酒是不是靜脈溶栓后早期出血和梗死后出血轉(zhuǎn)化的因素還不確切。研究表明，阿替普酶溶栓后出血的發(fā)生由于阿替普酶相關(guān)的凝血功能障礙、再灌注損傷和血-腦屏障破壞等相互作用[8]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) 是腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的重要預(yù)測(cè)因子, 并且已在動(dòng)物模型中證實(shí)[9]。缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的早期，MMPs即被激活，其中MMP-2和MMP-9研究最為廣泛。阿替普酶能促進(jìn)纖溶酶原的激活, 并通過自由基的形成直接或間接地促進(jìn)MMPs的釋放, 最終導(dǎo)致基底層降解[10]、血-腦屏障破壞[11]和神經(jīng)血管單元損傷[12]。目前已證實(shí), 長(zhǎng)期大量飲酒可導(dǎo)致MMP-9水平升高, 進(jìn)而通過多種機(jī)制導(dǎo)致血管功能異常、破壞異常血腦屏障, 導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生、促進(jìn)卒中后神經(jīng)功能惡化[13-15]。

本研究顯示，長(zhǎng)期飲酒是阿替普酶靜脈溶栓致出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，已有研究提示飲酒與腦卒中的發(fā)生可能存在量效關(guān)系[16-17], 但有待更多臨床資料證實(shí)。

既往研究將血小板計(jì)數(shù)<100 000/mm3作為溶栓禁忌證。有資料顯示, 靜脈溶栓后出血患者溶栓前后血液指標(biāo)包括血小板計(jì)數(shù)、平均血小板體積、血小板體積分布寬度、紅細(xì)胞體積分布寬度等都發(fā)生了顯著變化, 存在正相關(guān)[18]。2017年《中國(guó)卒中雜志》發(fā)表的《急性缺血性卒中靜脈溶栓中國(guó)卒中學(xué)會(huì)科學(xué)聲明》[1]上指出:大型薈萃登記研究報(bào)道AIS患者發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少比例很低, 發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血(sICH)比例也極低。除非病史中有所提示, 一般不需要在溶栓治療前特別關(guān)注此檢查結(jié)果, 急診靜脈rt-PA治療不必等待凝血檢驗(yàn)結(jié)果。但是目前尚不推薦血小板<100 000/mm3, 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.7, 活化部分凝血酶原時(shí)間>40 s或凝血酶原時(shí)間>15 s的患者使用靜脈rt-PA。本研究顯示出血組血小板計(jì)數(shù)低于非出血組。提示臨床工作中要謹(jǐn)慎分析, 對(duì)于溶栓過程中發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)異常的患者要嚴(yán)密觀察病情變化, 必要時(shí)及時(shí)停止靜脈溶栓。如發(fā)生嚴(yán)重出血, 應(yīng)立即給予相應(yīng)搶救措施。在《急性缺血性卒中靜脈阿替普酶溶栓后出血轉(zhuǎn)化的治療和結(jié)局：美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)科學(xué)聲明》[8]中指出：對(duì)所有sICH 患者輸注血小板存在爭(zhēng)議。但在某些情況如血小板減少癥( 血小板計(jì)數(shù)<100 000/μl)，應(yīng)考慮輸注血小板治療。

心房顫動(dòng)是缺血性卒中的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素, 多項(xiàng)研究已證實(shí)既往心房顫動(dòng)病史是阿替普酶靜脈溶栓后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的獨(dú)立影響因素[19-21], 心房顫動(dòng)患者多服用抗凝藥物, 目前沒有指南明確指出伴有心房顫動(dòng)是腦梗死溶栓的絕對(duì)禁忌證, 《急性缺血性卒中靜脈溶栓中國(guó)卒中學(xué)會(huì)科學(xué)聲明》[1]上指出：按現(xiàn)有指南及藥物適應(yīng)證, 發(fā)病3小時(shí)內(nèi)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.7或凝血酶原時(shí)間>15 s是靜脈rt-PA禁忌證；發(fā)病3～4.5小時(shí), 不論國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值多少, 只要正在服用口服抗凝藥都是禁忌證。

目前, 靜脈溶栓是急性缺血性卒中超早期治療進(jìn)行血管再通的最快方法, 是急性缺血性卒中的關(guān)鍵性治療, 但是靜脈溶栓后有出血風(fēng)險(xiǎn), 包括梗死灶內(nèi)出血轉(zhuǎn)換、系統(tǒng)性出血, 給臨床治療增加了難度。在臨床靜脈溶栓之前, 應(yīng)嚴(yán)格掌握靜脈溶栓的適應(yīng)證和禁忌證;查找急性腦梗死靜脈溶栓后出血的相關(guān)因素, 能更好地篩選更多的適合靜脈溶栓的患者, 對(duì)靜脈溶栓后出血的可能性提前做出判斷和預(yù)防。在溶栓過程中, 要嚴(yán)密觀察患者的生命體征, 仔細(xì)觀察患者的癥狀變化, 早發(fā)現(xiàn)、早處理，減少患者并發(fā)癥, 改善患者的預(yù)后。