權(quán)建華，張富利，許衛(wèi)東

非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)占全部肺癌的70%～80%，其中晚期NSCLC約占40%[1-3]。多數(shù)NSCLC患者就診時(shí)已發(fā)展至晚期，失去了手術(shù)根治機(jī)會(huì)，臨床對于此類患者常給予化療以延緩腫瘤進(jìn)展，延長生存期，改善生活質(zhì)量，但總體療效和預(yù)后較差。多項(xiàng)研究表明，同步放化療可顯著提高晚期NSCLC患者臨床療效，改善預(yù)后[4-5]。多西他賽是腫瘤患者常用的化療藥物，臨床療效肯定，但常規(guī)放療對于腫瘤的局部控制效果不持久。晚期NSCLC患者的治療重點(diǎn)為局部控制。多項(xiàng)腫瘤放療學(xué)組的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，放療劑量強(qiáng)度與腫瘤患者的局部控制率和存活率呈顯著正相關(guān)，即放療劑量強(qiáng)度越高，患者局部控制率和存活率就越高[6-7]。因此，同步推量調(diào)強(qiáng)放療(simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation therapy, SIB-IMRT)應(yīng)運(yùn)而生。Detterbeck等[8]研究顯示，較常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy， IMRT)，SIB-IMRT可提高腫瘤靶區(qū)分次劑量，提高生物學(xué)效應(yīng)，從而最大程度減少腫瘤后期加速再增殖。目前SIB-IMRT已廣泛應(yīng)用于前列腺癌、食管癌、肺癌、乳腺癌等腫瘤的治療[9]，但應(yīng)用于晚期NSCLC的報(bào)道較少[10]。基于此，本研究探討SIB-IMRT聯(lián)合多西他賽同期化療治療晚期NSCLC的臨床效果和短期預(yù)后。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2018年4月解放軍總醫(yī)院收治的87例晚期NSCLC，其中男51例，女36例；年齡21～72(48.22±11.93)歲；病程2.17～4.83(3.39±0.96)個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)17.66～24.73(20.99±2.47)kg/m2；病理類型為鱗癌55例，腺癌32例；TNM分期為ⅢA期34例，ⅢB期53例；臨床分型為中央型42例，周圍型45例。根據(jù)放療方式的不同，分為觀察組(n=43)和對照組(n=44)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為NSCLC，且依據(jù)“美國抗癌聯(lián)盟會(huì)第7版腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)”[11]，經(jīng)胸部增強(qiáng)CT、腹部和頸部淋巴結(jié)彩色多普勒超聲、頭顱增強(qiáng)MRI、骨掃描及全身PET-CT，確定TNM分期為ⅢA期或ⅢB期；②年齡21～72歲，性別不限；③卡氏評分[12]>70分；④符合“實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumour, RECIST)”[13]制定的可測量病灶標(biāo)準(zhǔn)；⑤無其他嚴(yán)重并發(fā)癥；⑥既往未行放療或胸部手術(shù)治療；⑦患者及家屬自愿簽署知情同意書；⑧臨床資料完整。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死者；②預(yù)計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月者；③伴其他系統(tǒng)惡性腫瘤或腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；④既往接受胸部手術(shù)治療或放化療者；⑤臨床資料欠缺者。

1.3治療方法 觀察組采用SIB-IMRT聯(lián)合多西他賽同期化療，對照組采用IMRT聯(lián)合多西他賽同期化療，具體放化療方案如下。

1.3.1化療方案：兩組均采用多西他賽同期化療，即多西他賽靜脈滴注前1日口服地塞米松(阿特維斯佛山制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H44024501)7.5 mg、2/d，連續(xù)應(yīng)用3 d，且均于每個(gè)放療周期開始第1日同步應(yīng)用多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20020543)75 mg/m2靜脈滴注，每周1次，3周為1個(gè)化療周期。兩組均行2個(gè)周期化療，化療期間予止吐、護(hù)胃、護(hù)肝及減輕骨髓抑制等對癥治療。

1.3.2放療方案：兩組均利用體膜固定方式放療，利用CT平掃(計(jì)量計(jì)算)和增強(qiáng)(勾畫靶區(qū))圖像確定原發(fā)病灶呼吸移動(dòng)度，使用增強(qiáng)CT定位圖像為基礎(chǔ)勾畫靶區(qū)，同時(shí)勾畫食管、心臟、脊髓及正常肺組織等易危及器官，層厚5 mm。掃描圖像采用網(wǎng)絡(luò)傳送至Eclipse三維治療計(jì)劃系統(tǒng)，由兩名資深醫(yī)師(副主任醫(yī)師以上)逐層勾畫腫瘤靶區(qū)、計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume, PTV)、計(jì)劃腫瘤靶區(qū)(planning gross target volume, PGTV)等區(qū)域。兩組均采用累積野方式照射。觀察組處方劑量為95% PTV每次1.8～2.0 Gy，治療30次，共54～60 Gy；95%計(jì)劃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)靶區(qū)劑量每次2.0～2.3 Gy，治療30次，共60～69 Gy；95% PGTV每次2.1～2.5 Gy，治療30次，共63～75 Gy。對照組處方劑量為95% PTV每次2.0 Gy，治療30次，共60 Gy。兩組均每周連續(xù)放療5 d后休息2 d，共治療6周。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效評估：兩組治療6周后，參照RECIST[13]評價(jià)治療效果：①完全緩解：基線病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間4周以上；②部分緩解：基線病灶最大徑之和減少>30%，持續(xù)時(shí)間4周以上；③疾病進(jìn)展：有新病灶出現(xiàn)或基線病灶最大徑之和增加>20%；④疾病穩(wěn)定：介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間。總有效=完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)。

1.4.2短期預(yù)后情況：兩組于治療后1個(gè)月開始隨訪，每3個(gè)月門診隨訪1次，隨訪時(shí)間≥1年，隨訪時(shí)間截止至2019年6月或患者死亡。比較兩組生存率、局部控制率及無疾病進(jìn)展生存時(shí)間。

1.4.3不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較 兩組性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、病理類型等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 采用不同放療方式的晚期非小細(xì)胞肺癌兩組一般資料比較

注：觀察組采用同步推量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合多西他賽同期化療，對照組采用常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合多西他賽同期化療

2.2臨床療效比較 觀察組治療總有效率顯著高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.149，P=0.039)。見表2。

表2 采用不同放療方式的晚期非小細(xì)胞肺癌兩組臨床療效比較[例(%)]

注：觀察組采用同步推量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合多西他賽同期化療，對照組采用常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合多西他賽同期化療；與對照組比較，aP<0.05

2.3短期預(yù)后比較 兩組均隨訪至2019年6月或患者死亡，隨訪率為100%。觀察組局部控制率和生存率均高于對照組，無疾病進(jìn)展生存時(shí)間長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組惡心嘔吐、血小板計(jì)數(shù)下降、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、放射性食管炎、放射性心包炎及放射性肺炎的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 采用不同放療方式的晚期非小細(xì)胞肺癌兩組短期預(yù)后比較

注：觀察組采用同步推量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合多西他賽同期化療，對照組采用常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合多西他賽同期化療

表4 采用不同放療方式的晚期非小細(xì)胞肺癌兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

注：觀察組采用同步推量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合多西他賽同期化療，對照組采用常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合多西他賽同期化療

3 討論

大多數(shù)晚期NSCLC患者已失去手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，臨床常采用放療或同步放化療，然而患者局部控制率和生存率仍較差[14-15]。Dagoglu等[16]研究發(fā)現(xiàn)，晚期NSCLC患者經(jīng)常規(guī)IMRT治療后臨床控制率為50%～70%。Onishi與Araki[17]研究顯示，晚期NSCLC患者經(jīng)常規(guī)IMRT治療后1年局部控制率<20%，推測導(dǎo)致原發(fā)腫瘤區(qū)域常規(guī)IMRT治療失敗的主要原因?yàn)榫植糠暖焺┝坎蛔?。因此，有學(xué)者指出，提高靶區(qū)照射劑量是改善晚期NSCLC局部控制率的關(guān)鍵[18]。有文獻(xiàn)報(bào)道，肺癌患者存在明顯的放射劑量-效應(yīng)關(guān)系，即隨著放射劑量的增加，腫瘤局部控制率也相應(yīng)升高[19]，故SIB-IMRT技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。SIB-IMRT技術(shù)通過給予腫瘤靶區(qū)較高劑量放射線，并在預(yù)防照射區(qū)域予以較低劑量放射線，使腫瘤加量和預(yù)防照射同時(shí)進(jìn)行，較常規(guī)IMRT可提高腫瘤靶區(qū)分次劑量，減少照射次數(shù)及正常組織損傷，縮短治療時(shí)間，減少腫瘤后期加速再增殖[20]，且常規(guī)IMRT對腫瘤周圍的正常組織損傷嚴(yán)重，易導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。

既往不具有手術(shù)治療適應(yīng)證的晚期腫瘤患者在給予放療的同時(shí)常采用同期化療。本研究采用多西他賽同期化療，其抗癌的具體作用機(jī)制為：①多西他賽有穩(wěn)定微管和抗解聚作用，可使腫瘤細(xì)胞分裂停滯于對放射線最為敏感的G期、M期，因而可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺傷作用；②多西他賽可促進(jìn)乏氧細(xì)胞再氧合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[21-23]。一項(xiàng)國外研究表明，NSCLC患者采用多西他賽單藥化療的治療效果顯著優(yōu)于含鉑類化療方案，病情緩解率為26%，1年生存率約52%，中位生存時(shí)間為41周[24]。本研究觀察SIB-IMRT聯(lián)合多西他賽同期化療治療晚期NSCLC的臨床效果和短期預(yù)后，為臨床制定NSCLC最佳治療方案提供參考依據(jù)。

本文結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對照組；觀察組局部控制率和生存率均顯著高于對照組，無疾病進(jìn)展生存時(shí)間顯著長于對照組；兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示采用SIB-IMRT聯(lián)合多西他賽同期化療治療晚期NSCLC的臨床效果較好，有利于改善近期預(yù)后，分析原因可能為SIB-IMRT較常規(guī)IMRT的治療優(yōu)勢更為突出，可進(jìn)一步提高放療效果及安全性，再者聯(lián)合多西他賽同期化療可使放療后處于亞致死狀態(tài)的部分腫瘤細(xì)胞失去重新復(fù)活機(jī)會(huì)，并有效殺傷全身微小轉(zhuǎn)移灶。Curran等[25]采用SIB-IMRT治療晚期NSCLC，取得了較好的局部控制率，治療后1～3年局部控制率分別為79.0%、66.1%和60.5%，與本研究結(jié)論相符。本研究不足之處在于未選取多中心大樣本作為研究對象，隨訪時(shí)間較短，未對長期預(yù)后進(jìn)行觀察，亦未設(shè)置不同的同步加量劑量梯度組進(jìn)行比較，不能得出最理想的同步加量劑量梯度，故仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，SIB-IMRT聯(lián)合多西他賽同期化療治療晚期NSCLC的臨床效果顯著，提高了局部控制率和生存率，延長了無疾病進(jìn)展生存時(shí)間，并且未明顯增加不良反應(yīng)，安全性較好。