陳士軍，朱衛(wèi)民，田培軍

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是臨床常見的全身性自身免疫性疾病，其發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制尚未明確。有學(xué)者認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病及轉(zhuǎn)歸與腫瘤壞死因子、致炎性細(xì)胞因子等水平增加相關(guān)，臨床表現(xiàn)為典型的癥狀及體征，包括關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨起關(guān)節(jié)僵硬、畸形，如手指“鵝頸畸形”、膝關(guān)節(jié)屈曲畸形、髖關(guān)節(jié)屈曲畸形等，隨著病程的進(jìn)展至中晚期時(shí)，致殘率較高，直接影響了患者的生活質(zhì)量[1-2]。甲氨蝶呤是臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常用的免疫抑制劑，長期應(yīng)用甲氨蝶呤的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但中西醫(yī)結(jié)合治療可有效提高治療效果[3]。本研究分析小劑量雷公藤總苷聯(lián)合甲氨蝶呤對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀、炎性因子及關(guān)節(jié)功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取安康市中心醫(yī)院2017年10月—2018年2月收治的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎68例，根據(jù)治療方法的不同，分為對照組與觀察組，每組各34例。觀察組女21例，男13例；年齡19～71(46.12±6.45)歲；病程6個(gè)月～8.4年(3.89±1.26)年；合并冠心病3例，糖尿病4例。對照組女22例，男12例；年齡19～70(47.26±6.96)歲；病程7個(gè)月～8.3年(3.89±1.26)年；合并冠心病2例，糖尿病3例。兩組年齡、性別、病程等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均簽署知情同意書；②無本研究相關(guān)藥物過敏史；③符合“2010 ACR/EULAR類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)”制定的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾病者；②妊娠期或哺乳期女性；③入組前30 d內(nèi)服用免疫抑制劑者；④臨床資料丟失或不完整者。

1.3治療方法 兩組均予常規(guī)治療，即口服吲哚美辛(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H44020701)0.1 g、3/d，配合合理飲食，避免食用高脂肪、高膽固醇食物。在此基礎(chǔ)上，對照組予甲氨蝶呤(上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg×100片)15 mg口服，每周1次；觀察組予小劑量雷公藤總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療，即口服雷公藤總苷(江蘇美通制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z32021007)10 mg、3/d，氨甲蝶呤7.5 mg、每周1次。兩組均治療3個(gè)月，其中吲哚美辛于治療1個(gè)月后劑量減半，治療2個(gè)月后停止服用。

1.4觀察指標(biāo) 比較治療前、治療后臨床癥狀、炎性因子相關(guān)指標(biāo)、關(guān)節(jié)功能變化，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.1臨床癥狀評估：臨床癥狀包括晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)疼痛程度、雙手平均握力、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)，其中關(guān)節(jié)疼痛程度采用視覺模擬評分(visual analogue score， VAS)進(jìn)行評估，總分0～10分，分?jǐn)?shù)越高表示關(guān)節(jié)疼痛程度越嚴(yán)重；利用手捏血壓計(jì)球囊測壓法測量雙手握力，并計(jì)算平均握力。

1.4.2炎性因子相關(guān)指標(biāo)檢測：采集所有患者治療前、治療后清晨抽取空腹肘靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)水平，利用免疫散射比濁法檢測C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)水平，檢測方法均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行；利用魏氏法檢測紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate， ESR)。

1.4.3關(guān)節(jié)功能評估：根據(jù)“關(guān)節(jié)功能障礙分級標(biāo)準(zhǔn)”[5]進(jìn)行關(guān)節(jié)功能評估：①Ⅰ級：患者可進(jìn)行日常生活、工作；②Ⅱ級：患者可進(jìn)行一般日常生活、某種職業(yè)工作，存在活動受限；③Ⅲ級：患者可進(jìn)行一般日常生活，但無法參與某種工作或項(xiàng)目，活動受限；④Ⅳ級：患者日常生活不能自理、工作能力受限。

2 結(jié)果

2.1臨床癥狀比較 兩組治療前晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)疼痛程度、雙手平均握力、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對照組比較，觀察組治療后晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)減少，關(guān)節(jié)疼痛程度降低，雙手平均握力升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=25.104、P<0.001，t=9.978、P<0.001，t=9.563、P<0.001，t=12.939、P<0.001，t=12.891、P<0.001)；與本組治療前比較，兩組治療后晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)顯著減少，關(guān)節(jié)疼痛程度明顯降低，雙手平均握力顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=34.570、P<0.001，t=25.840、P<0.001，t=27.125、P<0.001，t=16.611、P<0.001，t=18.591、P<0.001；對照組：t=15.681、P<0.001，t=15.063、P<0.001，t=12.906、P<0.001，t=7.6757、P<0.001，t=13.284、P<0.001)。見表1。

表1 采用不同治療方法的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎兩組臨床癥狀比較

注：觀察組予小劑量雷公藤總苷聯(lián)合甲氨蝶呤及常規(guī)治療，對照組予甲氨蝶呤及常規(guī)治療；與對照組同一時(shí)間比較，bP<0.01；與本組治療前比較，dP<0.01

2.2炎性因子相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前IL-6、ESR、CRP、RF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對照組比較，觀察組治療后IL-6、ESR、CRP、RF水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；與本組治療前比較，兩組治療后IL-6、ESR、CRP、RF水平顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=17.039、P<0.001，t=12.861、P<0.001，t=6.441、P<0.001，t=6.247、P<0.001；對照組：t=9.616、P<0.001，t=7.774、P<0.001，t=3.553、P<0.001，t=4.619、P<0.001)。見表2。

表2 采用不同治療方法的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎兩組炎性因子相關(guān)指標(biāo)比較

注：觀察組予小劑量雷公藤總苷聯(lián)合甲氨蝶呤及常規(guī)治療，對照組予甲氨蝶呤及常規(guī)治療；IL-6指白細(xì)胞介素-6，ESR指紅細(xì)胞沉降率，CRP指C-反應(yīng)蛋白，RF指類風(fēng)濕因子；與本組治療前比較，bP<0.01

2.3關(guān)節(jié)功能障礙分級比較 兩組治療前關(guān)節(jié)功能障礙分級比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對照組比較，觀察組治療后關(guān)節(jié)功能障礙分級Ⅰ級比例升高，Ⅱ級、Ⅲ級比例降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與本組治療前比較，觀察組治療后關(guān)節(jié)功能障礙分級Ⅰ級比例上升，Ⅱ級比例下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.124、P=0.008，χ2=4.300、P=0.038)。見表3。

表3 采用不同治療方法的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎兩組關(guān)節(jié)功能障礙分級比較[例(%)]

注：觀察組予小劑量雷公藤總苷聯(lián)合甲氨蝶呤及常規(guī)治療，對照組予甲氨蝶呤及常規(guī)治療；與本組治療前比較，aP<0.05，bP<0.01

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.308，P=0.253)，且治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，給予對癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)。見表4。

表4 采用不同治療方法的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

注：觀察組予小劑量雷公藤總苷聯(lián)合甲氨蝶呤及常規(guī)治療，對照組予甲氨蝶呤及常規(guī)治療

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一類外周關(guān)節(jié)非特異性炎性疾病，其病因尚未完全清楚，約2/3的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為女性，主要好發(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié)處，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌肉疼痛或紅腫，發(fā)病緩慢，隨著病情進(jìn)展，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、骨骼肌萎縮等癥狀，并且病情可反復(fù)發(fā)作，約21.1%的患者伴有心肌炎、心內(nèi)膜炎、心包炎等疾病。若類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)心悸、氣促、心前區(qū)疼痛等癥狀，可對其日常生活及工作產(chǎn)生重大影響[5-7]。甲氨蝶呤是目前治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的常用藥物，屬于抗葉酸類抗腫瘤藥，作為一類葉酸還原酶抑制劑，有直接抗炎作用，主要通過抑制四氫葉酸水平，阻止嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸生物合成，影響免疫活性細(xì)胞DNA合成，以達(dá)到控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情進(jìn)展的目的[8-13]。有學(xué)者報(bào)道，單一使用甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效欠佳，無法達(dá)到預(yù)期效果[14-15]。

本研究收集了68例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床資料，觀察了單純甲氨蝶呤及小劑量雷公藤總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床效果，比較臨床癥狀、炎性因子相關(guān)指標(biāo)及關(guān)節(jié)功能變化，結(jié)果顯示，兩組治療后晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)疼痛程度、雙手平均握力、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)均較治療前明顯改善，且觀察組上述指標(biāo)改善程度大于對照組，提示小劑量雷公藤總苷聯(lián)合甲氨蝶呤改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀的效果明顯優(yōu)于單純甲氨蝶呤。雷公藤總苷提取于衛(wèi)矛科植物雷公藤根，具有除濕消腫之功效。現(xiàn)代藥理研究已證實(shí)雷公藤總苷有抗炎、抑制細(xì)胞免疫和體液免疫等作用，與甲氨蝶呤聯(lián)合使用時(shí)，減少了甲氨蝶呤劑量，提高了治療效果[16-17]。本文進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后IL-6、ESR、CRP、RF水平均明顯低于對照組，且關(guān)節(jié)功能障礙分級Ⅰ級、Ⅱ級比例較本組治療前改善，說明小劑量雷公藤總苷聯(lián)合甲氨蝶呤改善了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的炎性因子水平及關(guān)節(jié)功能，與既往研究結(jié)果相符[18-20]。CRP、IL-6主要促進(jìn)機(jī)體炎性反應(yīng)，作用機(jī)制為刺激自然殺傷細(xì)胞加快分泌γ-干擾素，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞高表達(dá)FasL分子以損傷相應(yīng)器官，其水平降低證實(shí)機(jī)體炎性狀態(tài)好轉(zhuǎn)。

綜上所述，小劑量雷公藤總苷聯(lián)合甲氨蝶呤能更有效改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀、炎性因子水平及關(guān)節(jié)功能，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。