李小月，張艷麗，陳 廈，楊紅葉

肺結(jié)核是一種慢性呼吸道傳染病，主要由結(jié)核分枝桿菌引起，全球每年約有300萬人死于結(jié)核病[1-2]。我國肺結(jié)核的發(fā)病率較高，且呈逐年上升趨勢[3]，發(fā)病率位居世界第二[4]。然而，2型糖尿病患者肺結(jié)核的發(fā)病率更高，是非糖尿病患者的4倍[5-6]。2型糖尿病與肺結(jié)核相互影響、相互作用，形成惡性循環(huán)[7]，并且合并上述兩種疾病的患者，其抗結(jié)核治療失敗、病死及病情復發(fā)的風險均較高[8]。有研究顯示，預防性應用免疫調(diào)節(jié)劑能夠顯著改善肺結(jié)核患者的免疫功能[9]。本研究探討免疫調(diào)節(jié)劑對肺結(jié)核合并2型糖尿病患者臨床效果的影響，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1—10月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八〇醫(yī)院收治的新發(fā)肺結(jié)核合并2型糖尿病86例作為研究對象，按照治療方法的不同，分為觀察組與對照組，每組各43例。觀察組男27例，女16例；年齡45～82(63.77±8.55)歲；肺結(jié)核病程3.21～90.80(15.64±3.82)d；糖尿病病程0.46～10.48(4.25±1.25)年。對照組男23例，女20例；年齡47～76(61.70±6.50)歲；肺結(jié)核病程4.13～95.27(16.10±4.06)d；糖尿病病程0.50～10.09(3.92±1.07)年。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬知情并自愿參與本研究。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合《臨床診療指南結(jié)核病分冊》[10]制定的“肺結(jié)核診斷標準”，且痰涂片抗酸桿菌陽性；②符合“中國2型糖尿病防治指南(2013年版)”[11]制定的“2型糖尿病診斷標準”；③對本研究所用藥物無過敏。排除標準：①合并其他系統(tǒng)嚴重疾病者；②妊娠期、哺乳期女性；③入院前1年內(nèi)接受過影響免疫功能治療者。

1.3治療方法 對照組口服格列美脲聯(lián)合2HRZE/4HR(H代表異煙肼，R代表利福平，Z代表吡嗪酰胺，E代表乙胺丁醇)方案治療，具體方法為早餐時口服格列美脲(江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20010575，每片2 mg)2 mg/d，同時每日檢測血糖，根據(jù)血糖檢測結(jié)果調(diào)整藥量；強化期口服異煙肼(杭州民生制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H33021636，每片0.1 g)0.3 g/d，空腹口服吡嗪酰胺(沈陽紅旗制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H21022354，每片0.25 g)0.5 g、3/d，口服利福平(沈陽紅旗制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H21021905，每粒0.15 g)0.45 g/d或0.6 g/d(體重<50 kg用量為0.45 g/d,體重≥50 kg用量為0.6 g/d)，口服鹽酸乙胺丁醇(杭州民生制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H33021602，每片0.25 g)0.75 g/d，連續(xù)口服2個月后開始鞏固期治療，即停用吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，繼續(xù)按上述劑量服用異煙肼、利福平，連續(xù)口服4個月。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予注射用胸腺肽α1(蘇州天馬醫(yī)藥集團天吉生物制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20103201，每支1.6 mg)1.6 mg/d皮下注射，每周2次，連續(xù)治療6個月。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效比較：兩組均于治療6個月時評定臨床療效，按照結(jié)核中毒好轉(zhuǎn)程度[12]分為顯效、有效及無效，即臨床癥狀(如咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱、盜汗、胸悶等)完全消失為顯效，臨床癥狀減輕為有效，臨床癥狀無改善甚至惡化為無效。總有效=顯效例數(shù)+有效例數(shù)。

1.4.2痰涂片抗酸桿菌轉(zhuǎn)陰率：兩組均于治療2個月及治療6個月時進行痰涂片抗酸桿菌檢查，結(jié)果均為陰性且不再復陽則記為轉(zhuǎn)陰，計算痰涂片抗酸桿菌轉(zhuǎn)陰率。

1.4.3病灶吸收情況：采用胸部X線檢查觀察兩組治療6個月時病灶吸收情況：①完全吸收：X線顯示患者肺部病灶消失；②明顯吸收：X線顯示患者肺部剩余病灶等于或少于原病灶面積的1/2；③吸收：X線顯示患者肺部剩余病灶大于原病灶面積的1/2；④無效：X線顯示患者肺部病灶未見吸收，甚至擴大或彌散[13]。總有效=完全吸收例數(shù)+明顯吸收例數(shù)+吸收例數(shù)。

1.4.4外周血白細胞介素2受體(soluble interleukin-2 receptor， sIL-2R)、γ-干擾素(interferon γ, IFN-γ)檢測：兩組均于治療前、治療2個月及治療6個月時空腹抽取外周靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定外周血sIL-2R及IFN-γ的水平。

1.4.5血清CD3+、CD4+及CD8+檢測：兩組均于治療前、治療6個月時空腹抽取外周靜脈血5 ml，以3000 r/min的速度離心10 min，留取上清液，采用流式細胞儀分析法測定血清CD3+、CD4+及CD8+水平。

1.4.6血糖相關(guān)指標檢測：兩組均于治療前、治療6個月時空腹狀態(tài)及早餐后2 h抽取外周靜脈血5 ml，采用貝克曼AU5800全自動生化儀檢測空腹血糖(fasting blood glucose， FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)及糖化血紅蛋白(HbAlc)。

1.4.7不良反應發(fā)生情況：觀察兩組治療期間胃腸道反應、肝功能受損、皮疹及白細胞降低的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.440，P=0.035)。見表1。

表1 采用不同治療方法的肺結(jié)核合并2型糖尿病兩組臨床療效比較[例(%)]

注：觀察組予注射用胸腺肽α1、格列美脲聯(lián)合抗結(jié)核治療，對照組予格列美脲聯(lián)合抗結(jié)核治療；與對照組比較，aP<0.05

2.2痰涂片抗酸桿菌轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組、對照組痰涂片抗酸桿菌轉(zhuǎn)陰率分別為90.70%(39/43)、72.09%(31/43)，比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.914，P=0.027)。

2.3病灶吸收情況比較 觀察組病灶吸收總有效率高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.962，P=0.026)。見表2。

表2 采用不同治療方法的肺結(jié)核合并2型糖尿病兩組病灶吸收情況比較[例(%)]

注：觀察組予注射用胸腺肽α1、格列美脲聯(lián)合抗結(jié)核治療，對照組予格列美脲聯(lián)合抗結(jié)核治療；與對照組比較，aP<0.05

2.4sIL-2R、IFN-γ水平比較 兩組治療前sIL-2R、IFN-γ水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組比較，觀察組治療2個月、治療6個月時sIL-2R水平降低，IFN-γ水平升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)；與本組治療前比較，兩組治療2個月、治療6個月時sIL-2R水平降低，IFN-γ水平升高，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=9.220、P<0.001，t=10.710、P<0.001，t=-4.790、P<0.001，t=-7.190、P<0.001；對照組：t=3.950、P<0.001，t=4.470、P<0.001，t=-2.530、P=0.020，t=-5.330、P<0.001)。見表3。

表3 采用不同治療方法的肺結(jié)核合并2型糖尿病兩組sIL-2R、IFN-γ水平比較

注：觀察組予注射用胸腺肽α1、格列美脲聯(lián)合抗結(jié)核治療，對照組予格列美脲聯(lián)合抗結(jié)核治療；sIL-2R指白細胞介素2受體，IFN-γ指γ-干擾素；與本組治療前比較，aP<0.05，bP<0.01

2.5CD3+、CD4+及CD8+水平比較 兩組治療前CD3+、CD4+及CD8+水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組比較，觀察組治療6個月CD3+、CD4+水平升高，CD8+水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；與本組治療前比較，觀察組治療6個月CD3+、CD4+水平升高，CD8+水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(t=-12.860、P<0.001，t=-17.220、P<0.001，t=13.490、P<0.001)。見表4。

表4 采用不同治療方法的肺結(jié)核合并2型糖尿病兩組CD3+、CD4+及CD8+水平比較

注：觀察組予注射用胸腺肽α1、格列美脲聯(lián)合抗結(jié)核治療，對照組予格列美脲聯(lián)合抗結(jié)核治療；與本組治療前比較，bP<0.01

2.6血糖相關(guān)指標比較 兩組治療前、治療6個月FBG、2hPG及HbAlc水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與本組治療前比較，兩組治療6個月FBG、2hPG及HbAlc水平下降，差異有統(tǒng)計學意義(觀察組：t=7.150、P<0.001，t=14.500、P<0.001，t=7.760、P<0.001；對照組：t=10.660、P<0.001，t=11.550、P<0.001，t=9.350、P<0.001)。見表5。

表5 采用不同治療方法的肺結(jié)核合并2型糖尿病兩組血糖相關(guān)指標比較

注：觀察組予注射用胸腺肽α1、格列美脲聯(lián)合抗結(jié)核治療，對照組予格列美脲聯(lián)合抗結(jié)核治療；與本組治療前比較，bP<0.01

2.7不良反應發(fā)生情況比較 兩組胃腸道反應、肝功能損傷及不良反應總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表6。

表6 采用不同治療方法的肺結(jié)核合并2型糖尿病兩組不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]

注：觀察組予注射用胸腺肽α1、格列美脲聯(lián)合抗結(jié)核治療，對照組予格列美脲聯(lián)合抗結(jié)核治療

3 討論

肺結(jié)核與糖尿病均是臨床常見病，兩種疾病相互影響，具有病程進展快、耐藥率高、治療效果差、患者預后差及易復發(fā)等特點[14]。糖尿病是肺結(jié)核發(fā)生及復發(fā)的危險因素，亦給患者的身心健康造成極大影響，同時也加重了我國衛(wèi)生系統(tǒng)負擔。目前研究認為糖尿病患者代謝功能障礙是糖尿病與肺結(jié)核關(guān)系密切的原因，糖尿病患者神經(jīng)-內(nèi)分泌功能紊亂，易并發(fā)高膽固醇血癥，為結(jié)核分枝桿菌提供了生存及增殖的條件，與此同時，糖尿病患者免疫系統(tǒng)功能下降，削弱了機體免疫系統(tǒng)對結(jié)核分枝桿菌的殺滅作用，加之血糖控制不佳能夠影響肺結(jié)核的治療效果，同時肺結(jié)核未及時控制亦能夠加重機體糖代謝紊亂[15-16]。

肺結(jié)核合并糖尿病患者的免疫反應主要由T淋巴細胞介導，在T淋巴細胞介導的細胞免疫中，參與免疫反應的細胞亞群主要有CD3+、CD4+、CD8+等。CD4+T淋巴細胞可以發(fā)揮輔助誘導作用，促進巨噬細胞局限性殺傷結(jié)核桿菌[17-18]；CD8+T淋巴細胞則引起巨噬細胞溶解，從而致結(jié)核桿菌擴散。有研究報道CD8+T淋巴細胞可有效抑制機體細胞免疫反應，其比例相對降低時可間接增加CD4+T淋巴細胞比例，將結(jié)核分枝桿菌局限于病灶中[19]。有研究證實，結(jié)核感染患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平下降，免疫機能降低[20]。單純給予常規(guī)抗結(jié)核治療無法直接糾正異常免疫功能，故早期提高患者的細胞免疫功能是提高治療成功率的重要環(huán)節(jié)[21]。

有研究證實，在肺結(jié)核患者的治療中增加免疫調(diào)節(jié)劑能夠有效改善患者的免疫功能，促進患者恢復[22]。胸腺肽α1由胸腺上皮細胞和胸腺內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生，是胸腺激素中活性最強的成分，具有胸腺肽類第Ⅴ組中所有的免疫活性，能夠起到抗腫瘤、抗凋亡、抗感染及免疫調(diào)節(jié)等作用[22-23]。有研究認為，早期應用胸腺肽α1注射劑可顯著增強細胞免疫功能，進而及時控制肺結(jié)核患者的病情[24]。劉健春等[25]在常規(guī)抗結(jié)核和降糖治療的基礎(chǔ)上，應用胸腺肽注射液皮下注射治療3個月，兩組CD3+水平無明顯差異，但觀察組CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對照組且CD8+水平顯著低于對照組，同時兩組空洞閉合比例、病灶吸收比例及痰菌陰轉(zhuǎn)比例差異均有統(tǒng)計學意義。

本研究聯(lián)合應用格列美脲、免疫調(diào)節(jié)劑及常規(guī)抗結(jié)核治療，結(jié)果顯示，觀察組治療6個月時CD3+及CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，表明胸腺肽α1能夠顯著改善患者的免疫功能。由于胸腺肽α1的特殊生物活性，能夠靶向調(diào)節(jié)T淋巴細胞的發(fā)育和分化，促進自然殺傷細胞、CD4+、CD3+的產(chǎn)生，誘導樹突狀細胞成熟分化，進而增強機體細胞免疫的作用。

sIL-2R是一種免疫抑制物質(zhì)，是活化的淋巴細胞及單核細胞產(chǎn)生的多肽，由細胞膜脫落后進入血液，其水平升高會減弱白細胞介素-2R對人體的保護作用，抑制T淋巴細胞增殖，使活化的淋巴細胞處于衰竭狀態(tài)[26]。IFN-γ是一種由輔助性T淋巴細胞1分泌的免疫調(diào)節(jié)因子，能夠激活單核細胞，使其聚集在病灶周圍，控制感染的擴散，促進結(jié)核肉芽腫的形成，同時增強巨噬細胞的殺菌作用[27]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療2個月及治療6個月外周血sIL-2R水平均低于對照組，IFN-γ水平均高于對照組，說明聯(lián)合胸腺肽α1能夠顯著調(diào)節(jié)機體的免疫功能，增強輔助性T淋巴細胞活性，從而減少sIL-2R分泌，促進IFN-γ表達。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床治療總有效率、痰涂片抗酸桿菌轉(zhuǎn)陰率及病灶吸收總有效率均高于對照組，說明聯(lián)合胸腺肽α1能夠有效緩解患者臨床癥狀；兩組治療6個月FBG、2hPG及HbAlc水平均明顯低于本組治療前，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義，考慮與兩組均采用格列美脲控制血糖有關(guān)，故研究結(jié)果僅能說明格列美脲的降糖效果顯著，能夠有效維持患者糖代謝功能穩(wěn)定；觀察組不良反應總發(fā)生率明顯低于對照組，表明格列美脲聯(lián)合胸腺肽α1治療肺結(jié)核合并糖尿病患者能顯著降低抗結(jié)核治療不良反應發(fā)生。

綜上所述，格列美脲聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑對肺結(jié)核合并糖尿病患者的效果顯著，能夠顯著降低血清sIL-2R水平，提高IFN-γ水平，恢復患者免疫功能，降低血糖及不良反應，促進患者康復。