宋智勇，姜 超，羅東雷

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠狀病毒(2019-nCoV)引起的急性傳染病，于2019年12月底在我國(guó)湖北省武漢市出現(xiàn)[1]。目前全國(guó)已確診77 658例，其中不乏合并急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST elevation myocardial infarction， STEMI)患者。根據(jù)中國(guó)《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案(試行第六版)》[2]，COVID-19合并STEMI、心力衰竭、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病時(shí)，多表現(xiàn)為重癥COVID-19。近期國(guó)外一項(xiàng)研究對(duì)41例COVID-19進(jìn)行分析，約12%的COVID-19患者存在心肌損傷[3]。美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)2020年2月13日發(fā)布公告指出，約40%的COVID-19患者合并STEMI、惡性心律失常、心力衰竭等循環(huán)系統(tǒng)疾病[4]，故 COVID-19患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)需高度重視。因疫情期間的特殊性，在全國(guó)多數(shù)地區(qū)限制交通的大背景下，給STEMI的及時(shí)診治帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)就COVID-19合并STEMI的診治現(xiàn)狀做一綜述。

1 COVID-19影響循環(huán)系統(tǒng)的作用機(jī)制

COVID-19的病原體與非典型肺炎病毒(SARS-nCoV)不同，為一種新型β冠狀病毒。病毒基因組檢測(cè)結(jié)果顯示[5]，2019-nCoV和SARS-nCoV的基因組有86.9%序列同源性，雖然COVID-19的作用機(jī)制尚不完全明確，但Xu等[6]研究提示，冠狀病毒可能與SARS-nCoV一樣通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2， ACE2)侵入呼吸系統(tǒng)細(xì)胞。歐會(huì)林與李蘭娟[7]認(rèn)為，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system， RAS)在病毒性呼吸道傳染病如非典型肺炎(SARS)、流行性感冒(流感)等疾病的診治及預(yù)后評(píng)估方面十分重要。細(xì)胞ACE2 基因的大量表達(dá)與新型冠狀病毒S蛋白的易感性呈正相關(guān)，病毒感染細(xì)胞通過(guò)轉(zhuǎn)染ACE2使病毒增殖能力加倍，故能夠阻斷ACE2的藥物便可干擾病毒RNA復(fù)制。當(dāng)冠狀病毒侵入機(jī)體時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞ACE2表達(dá)下降，血管緊張素(Ang)Ⅱ表達(dá)升高，不恰當(dāng)激動(dòng)肺組織細(xì)胞血管緊張素受體(AT)1，造成肺損傷。此外，冠狀病毒的感染亦導(dǎo)致心肌收縮力下降，可能與ACE2將AngⅡ轉(zhuǎn)化為Ang(1-9)或Ang(1-7)，同時(shí)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物有調(diào)節(jié)血壓、抗粥樣硬化和改善心功能等作用有關(guān)。因此，冠狀病毒破壞ACE2途徑，可能干擾機(jī)體生理性對(duì)抗RAS的心血管保護(hù)作用。Oudit等[8]經(jīng)動(dòng)物及尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SARS-nCoV可損傷心肌，降低ACE2表達(dá)，35%的SARS患者的心肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了冠狀病毒RNA，同時(shí)病理檢查可見巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和心肌損傷，可能為COVID-19患者心肌酶升高的原因。國(guó)外學(xué)者回顧性研究發(fā)現(xiàn)，給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)可降低病毒性肺炎患者的病死率，且親脂性ACEI組與非親脂性ACEI組在降低患者30 d病死率方面有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9]。然而，歐會(huì)林與李蘭娟[7]指出AngⅡ及ACE2系統(tǒng)引發(fā)急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的具體機(jī)制尚不明確，目前研究只能為臨床帶來(lái)些許啟示作用。

COVID-19患者表現(xiàn)為發(fā)熱、胸部CT影像改變、白細(xì)胞正常或降低、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、凝血功能異常等。根據(jù)目前疫情數(shù)據(jù)分析，COVID-19感染對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響主要體現(xiàn)在病毒的直接影響及發(fā)熱、低氧、炎性反應(yīng)及休克等COVID-19所致的病理生理狀態(tài)對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的干擾。有文獻(xiàn)報(bào)道，SARS-nCoV可感染心肌細(xì)胞，導(dǎo)致病毒性心肌炎，因2019-nCoV與其同屬冠狀病毒科，依據(jù)生物界結(jié)構(gòu)相似功能也相似的特點(diǎn)，推測(cè)2019-nCoV有侵襲心肌細(xì)胞致病毒性心肌炎的作用[8]。此外，循環(huán)系統(tǒng)疾病合并COVID-19感染患者一般為重癥患者，其自身免疫力低下，處于應(yīng)激、高凝狀態(tài)，易合并其他病原體感染。Chen等[10]分析99例COVID-19的臨床資料，其中1%出現(xiàn)細(xì)菌感染，4%出現(xiàn)真菌感染，52%出現(xiàn)白細(xì)胞介素-6升高，85%出現(xiàn)血紅細(xì)胞沉降率加快，86%出現(xiàn)C-反應(yīng)蛋白升高，16%出現(xiàn)活化部分凝血活酶時(shí)間下降，30%出現(xiàn)凝血酶原時(shí)間下降，提示機(jī)體處于高凝狀態(tài)，增加了STEMI合并COVID-19感染患者的病死率。

發(fā)熱是COVID-19感染的常見癥狀，其對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響，輕癥患者主要表現(xiàn)為心率加快、心肌耗氧量增加、心排出量下降，可能誘發(fā)STEMI患者出現(xiàn)心力衰竭、心律失常，加重缺血癥狀，故對(duì)發(fā)熱所致的心臟問(wèn)題，應(yīng)以物理降溫為主并適當(dāng)給予藥物治療，酌情給予β受體阻滯劑以降低心率。重癥COVID-19常影響肺呼吸膜的氣體交換功能，致頑固性低氧血癥，而機(jī)體氧供給障礙則嚴(yán)重影響細(xì)胞有氧呼吸的高獲能途徑，促進(jìn)無(wú)氧酵解，不僅獲得更少的能量，而且糖、脂等生物燃料的不完全氧化產(chǎn)生大量有機(jī)酸及氧自由基，損傷細(xì)胞膜的雙分子脂層。隨著供氧不足狀態(tài)持續(xù)進(jìn)行，細(xì)胞膜及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+泵功能異常，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，進(jìn)一步造成細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)及核物質(zhì)損傷。此外，低氧還能誘導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及炎性因子釋放，增大血管通透性，促進(jìn)液體向組織間隙滲出，使循環(huán)血容量不足而加劇心肌缺血。郭棟等[11-12]報(bào)道，重型COVID-19低氧血癥可使血氧飽和度降至0.2，造成非冠脈閉塞性心肌梗死。此外，應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體兒茶酚胺大量釋放，導(dǎo)致心律失常、血壓升高等不良反應(yīng)[13]。

2 抗COVID-19藥物對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響

因疫情的突發(fā)性，目前尚未證明COVID-19對(duì)現(xiàn)有抗病毒藥物敏感。由于冠狀病毒科的病毒互相之間基因同源性較高，入侵宿主的方式相同或相近，推測(cè)抗SARS-nCoV的藥物及其他對(duì)呼吸道病毒有抑制作用的藥物可能對(duì)COVID-19有抑制作用。

2.1人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑 江華等[14]分析SARS和中東呼吸綜合征(MERS)病例資料，認(rèn)為洛匹那韋/利托那韋(LVP/r)對(duì)COVID-19可能有效?！缎滦凸跔畈《靖腥镜姆窝自\療方案(試行第六版)》[2]和《北京協(xié)和醫(yī)院關(guān)于“新型冠狀病毒感染的肺炎”診療建議方案(V2.0)》[15]均建議給予LVP/r治療。洛匹那韋(LVP)是HIV-1和HIV-2蛋白酶抑制劑，利托那韋主要通過(guò)抑制CYP3A4介導(dǎo)的LVP代謝，從而提升LVP的血藥濃度，且LVP能阻斷Gag-Pol聚蛋白分裂，干擾病毒的正常復(fù)制。達(dá)蘆那韋為高選擇性HIV-1蛋白酶抑制劑，能抑制病毒感染細(xì)胞HIV基因編碼的低熱Gag-Pol多蛋白裂解，干擾具有高度侵襲力的新病毒顆粒的形成。LVP/r及達(dá)蘆那韋均為CYP3A4同分異構(gòu)體抑制劑，與CYP3A4代謝類藥物共同使用時(shí)，使其血藥濃度升高，延長(zhǎng)療效并增加不良反應(yīng)發(fā)生率。HIV蛋白酶抑制劑與利伐沙班和他汀類藥物合用時(shí)存在藥物相互作用。此外，LVP、達(dá)蘆那韋還會(huì)提升血液總膽固醇和甘油三酯水平，引起高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥，并且HIV蛋白酶抑制劑會(huì)升高血糖，導(dǎo)致新發(fā)糖尿病及加重原有糖尿病。因此，對(duì)于COVID-19合并STEMI患者，應(yīng)用LVP/r等藥物時(shí)應(yīng)定期檢測(cè)生化指標(biāo)，及時(shí)處理LVP/r可能帶來(lái)的糖、脂代謝紊亂。

2.2阿比多爾 阿比多爾是一類廣譜抗病毒藥物，主要用于抗流感病毒的治療，通過(guò)抑制流感病毒脂膜與宿主細(xì)胞結(jié)合，阻斷病毒增殖。此外，阿比多爾對(duì)冠狀病毒亦有較強(qiáng)的抑制效果，能緩解冠狀病毒對(duì)細(xì)胞的損傷?！段錆h協(xié)和醫(yī)院處置2019新型冠狀病毒感染策略及說(shuō)明》[16]推薦阿比多爾用于COVID-19治療，但不宜與大環(huán)內(nèi)酯類及喹諾酮類聯(lián)用，否則將誘發(fā)心力衰竭、呼吸困難等癥狀，不利于臨床治療COVID-19感染合并STEMI患者[17]。

2.3α-干擾素 α-干擾素是機(jī)體早于病毒感染主要由免疫細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白類抗病毒物質(zhì)，在病毒感染的各個(gè)階段均有廣譜抗病毒作用，常用于呼吸道病毒感染、病毒性心肌炎、病毒性乙型腦炎等疾病的治療。α-干擾素在COVID-19治療中亦推薦使用，其臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與利巴韋林聯(lián)用有可能引起心外膜炎、心律失常等心血管不良反應(yīng)，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)高度重視[18]。

2.4糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是一類甾體類抗炎藥物，具有抗炎、抗過(guò)敏、抗免疫、抗休克等作用，能有效地對(duì)抗病毒侵入機(jī)體引起的炎性免疫反應(yīng)，曾在SARS期間用于治療進(jìn)行性呼吸衰竭重癥患者，在此次COVID-19疫情中主要用于COVID-19引起的肺部滲出及呼吸困難，但此類藥物會(huì)干擾人體正常物質(zhì)代謝，引發(fā)心血管不良反應(yīng)，如血壓升高、血糖升高、水鈉潴留、高脂血癥，尤其是甲潑尼龍為急性心力衰竭患者慎用藥物。COVID-19感染合并STEMI患者處于應(yīng)激及凝血功能異常狀態(tài)，在抗凝和抗栓治療的基礎(chǔ)上使用糖皮質(zhì)激素治療COVID-19時(shí)，應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能，及時(shí)調(diào)整治療方案[18]。

2.5瑞德西韋 瑞德西韋是一種小分子廣譜抗病毒藥物，最初應(yīng)用于非洲埃博拉病毒傳播的防控。國(guó)外研究報(bào)告，在美國(guó)首例COVID-19患者的治療中，應(yīng)用瑞德西韋可以明顯改善患者呼吸道癥狀，糾正低氧血癥[19]，而目前正于我國(guó)開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)，尚無(wú)心血管不良事件報(bào)道，可能為抗擊COVID-19帶來(lái)新的突破。

3 COVID-19合并STEMI的治療

STEMI是在冠脈病變基礎(chǔ)上，因不穩(wěn)定斑塊破裂、糜爛而繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致冠脈血管持續(xù)完全閉塞，使冠脈血供急劇減少或中斷，相應(yīng)供血心肌發(fā)生缺血壞死，好發(fā)于35～84歲男性，有起病急、病死率高、再灌注時(shí)間窗窄等特點(diǎn)。在COVID-19疫情的前提下，依據(jù)《新型冠狀病毒肺炎防控形勢(shì)下急性心肌梗死診治流程和路徑中國(guó)專家共識(shí)(第1版)》[20]，STEMI診治原則包括：①若確診STEMI患者排除2019-nCoV感染，應(yīng)按STEMI救治的正常規(guī)范診療；若首診于無(wú)行急診經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)能力的基層醫(yī)院，首選靜脈藥物溶栓(如尿激酶原、阿替普酶等)，盡量避免轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的2019-nCoV感染。②不論有急診PCI能力的大型心臟中心還是基層社區(qū)醫(yī)院，若發(fā)現(xiàn)疑似或確診COVID-19的患者合并STEMI，且STEMI發(fā)病為12 h以內(nèi)，應(yīng)在首診醫(yī)院進(jìn)行藥物溶栓，溶栓成功者則轉(zhuǎn)至重癥隔離病房進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察，之后若能除外2019-nCoV感染，便轉(zhuǎn)至心內(nèi)科病房擇期行冠脈造影及PCI；若確診2019-nCoV感染則必須轉(zhuǎn)入定點(diǎn)救治COVID-19的傳染病相關(guān)醫(yī)院進(jìn)行后續(xù)治療；針對(duì)發(fā)病時(shí)間在12～24 h的STEMI患者，若有明顯胸痛且ST段不回落，應(yīng)適當(dāng)放寬溶栓指征。③當(dāng)靜脈藥物溶栓失敗或有溶栓禁忌證者，應(yīng)立即評(píng)估行急診PCI手術(shù)的利弊與醫(yī)務(wù)人員可能感染2019-nCoV的風(fēng)險(xiǎn)，如果COVID-19發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高或即便PCI手術(shù)益處大，但患者及家屬不同意行PCI，或發(fā)病時(shí)間>12 h且血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定時(shí)，可轉(zhuǎn)至COVID-19隔離病房給予保守治療，并同時(shí)治療2019-nCoV感染；若行PCI手術(shù)益處大于風(fēng)險(xiǎn)且患者及家屬均同意，則盡可能轉(zhuǎn)至有急診PCI能力的中心進(jìn)行救治。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎防控形勢(shì)下急性心肌梗死診治流程和路徑中國(guó)專家共識(shí)(第1版)》，COVID-19疫情下STEMI患者診治流程圖見圖1[20]。此外，呼吸道感染是心力衰竭第一誘因，COVID-19可能直接感染心肌細(xì)胞或引起炎性風(fēng)暴等使COVID-19合并STEMI的患者處于炎性反應(yīng)、應(yīng)激、高凝狀態(tài)，易感染其他病原體并發(fā)展為重癥病例，最終死于心力衰竭、惡性心律失常、全身多臟器功能障礙(MODS)。因此，對(duì)于STEMI合并COVID-19或疑似感染者，注意監(jiān)測(cè)心功能，必要時(shí)可早期應(yīng)用抗生素預(yù)防細(xì)菌和真菌感染，嚴(yán)格控制出入量，保證患者出入量負(fù)平衡。

4 重癥COVID-19合并STEMI

根據(jù)我國(guó)《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案(試行第六版)》[2]，將COVID-19分為普通型、重型和危重型。世界衛(wèi)生組織指南將COVID-19分為單純性感染、輕癥肺炎、重癥肺炎、ARDS、膿毒癥和膿毒癥休克[21]。Li等[22]分析425例COVID-19，發(fā)現(xiàn)COVID-19中位發(fā)病年齡59歲。根據(jù)2003年SARS疫情數(shù)據(jù)[23]，SARS-nCoV感染合并心腦血管病的發(fā)病率為17%，其中重癥SARS和MODS的發(fā)病率分別是無(wú)基礎(chǔ)疾病患者的1.89倍和1.974倍。因此，心血管疾病合并COVID-19易發(fā)展為重癥，病死率更高，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)工作者重視。Vieillard-Baron等[24]報(bào)道，感染性休克者6 h內(nèi)約20%出現(xiàn)左心室功能障礙，發(fā)病1～3 d左心室功能障礙的發(fā)生率為60%。若COVID-19引起急性全身感染，可抑制心功能，直接或間接感染心肌，使心臟泵功能減低，心排出量減少以致不能滿足全身組織代謝需求，甚至引發(fā)心源性休克和MODS。此外，心功能障礙和心血管炎性反應(yīng)可致腦利鈉肽和肌酸激酶同工酶升高[25]。

根據(jù)《中國(guó)急診感染性休克臨床實(shí)踐指南》[26]，對(duì)COVID-19合并STEMI且出現(xiàn)感染性休克的重癥患者，積極給予循環(huán)支持、充分液體復(fù)蘇、改善微循環(huán)，適當(dāng)應(yīng)用血管活性藥物，必要時(shí)進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)、循環(huán)替代、體外膜肺氧合(ECMO)治療等。ECMO的實(shí)施對(duì)醫(yī)務(wù)人員專業(yè)程度要求較高，在中國(guó)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》[2]建議，對(duì)規(guī)范內(nèi)科治療無(wú)效的2019-nCoV危重感染者可行ECMO治療。臨床應(yīng)用時(shí)根據(jù)患者病情的不同，主要使用VV-ECMO及VA-ECMO兩種模式。VV-ECMO主要用于僅有呼吸衰竭的患者，是呼吸支持首選模式，能優(yōu)化機(jī)械通氣治療下仍不能有效緩解低血氧飽和度的重癥患者，與呼吸機(jī)相比，其在逆轉(zhuǎn)頑固性低氧、降低呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷方面有明顯優(yōu)勢(shì)，且便于容量的調(diào)控，常選取股靜脈及頸內(nèi)靜脈作為血管通路，其中股靜脈為引流通路，頸內(nèi)靜脈為灌注通路。因VV-ECMO只能進(jìn)行氣體交換支持，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)紊亂無(wú)效，故重癥患者的循環(huán)穩(wěn)態(tài)的維持仍要依靠自身心臟泵血功能，若用此模式治療COVID-19合并STEMI的重癥患者時(shí)，要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)心功能，當(dāng)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定且保守治療無(wú)效時(shí)，可考慮VA-ECMO模式。VA-ECMO模式可同時(shí)提供循環(huán)和呼吸支持，是各類急性心功能障礙合并呼吸衰竭患者的首選呼吸方式，亦能給心源性休克及失代償性心力衰竭提供有力的循環(huán)支持。當(dāng)2019-nCoV感染患者因基礎(chǔ)心血管病加重、新發(fā)STEMI或急性非ST段抬高型心肌梗死、合并細(xì)菌和(或)真菌感染導(dǎo)致心源性休克或心臟驟停時(shí)，要及時(shí)給予VA-COME模式支持治療[27]。

圖1 新型冠狀病毒肺炎感染合并急性ST段抬高型心肌梗死的診治流程圖

注：STEMI指急性ST段抬高型心肌梗死，2019-nCoV指新型冠狀病毒，PCI指經(jīng)皮冠脈介入治療，CCU指心內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房

5 總結(jié)

COVID-19疫情給我國(guó)的社會(huì)秩序帶來(lái)極其嚴(yán)重的影響，亦給我國(guó)的衛(wèi)生防疫帶來(lái)了前所未有的挑戰(zhàn)。目前醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，COVID-19會(huì)累及循環(huán)系統(tǒng)，STEMI患者在COVID-19后更易發(fā)展為重癥患者，使病死率大大提高，故及時(shí)準(zhǔn)確的診治對(duì)此類患者的救治至關(guān)重要，并且在堅(jiān)持治療的同時(shí)注重病毒防護(hù)，避免感染。提請(qǐng)急診科、心內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科及疫情一線醫(yī)務(wù)工作者要提高對(duì)COVID-19合并STEMI患者的重視，讓我們共同努力，做好自身防護(hù)，始終保持積極向上的姿態(tài)，春天終會(huì)來(lái)臨，疫情終將過(guò)去。