鄭玉峰，劉嘉寧

(1. 北京大學(xué)工學(xué)院 材料科學(xué)與工程系，北京 100871)(2. 北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院 生物醫(yī)學(xué)跨學(xué)科中心，北京 100871)

1 前 言

傳統(tǒng)醫(yī)用金屬材料(不銹鋼、鈷基合金、鈦合金)由于具有良好的綜合力學(xué)性能、優(yōu)異的抗腐蝕性能、易加工成形以及高的應(yīng)用可靠性等一系列優(yōu)點(diǎn)，成為臨床上應(yīng)用最廣泛的植入材料，特別是承力部位(如骨科、齒科)以及介入治療(如血管支架)的首選植入材料。然而，作為一類本質(zhì)上是惰性的材料，它們普遍存在的問題是：一旦植入體內(nèi)，除非經(jīng)過二次手術(shù)取出，否則將伴隨患者一生。而植入物作為異物長期留存于體內(nèi)，會(huì)在不同程度上刺激周圍組織，造成炎癥反應(yīng)、異物反應(yīng)等一系列問題。為了解決以上問題，同時(shí)避免二次手術(shù)對(duì)患者造成的痛苦，進(jìn)入21世紀(jì)以來，新型具有生物活性的可降解金屬材料應(yīng)運(yùn)而生。

可降解金屬(biodegradable metals)是指能夠在體內(nèi)逐漸被體液腐蝕降解的一類醫(yī)用金屬，它們所釋放的腐蝕產(chǎn)物能給機(jī)體帶來恰當(dāng)?shù)乃拗鞣磻?yīng)，當(dāng)協(xié)助機(jī)體完成組織修復(fù)使命之后將全部溶解，不殘留任何植入物[1]。近10余年來，可降解金屬逐漸被人們重新認(rèn)識(shí)，并開發(fā)成一系列新型可降解植入器械，成為醫(yī)用金屬材料研究的熱點(diǎn)。其中，可降解鎂及鎂合金是最具代表性的可降解金屬。迄今，在WebofScience上以可降解鎂合金和醫(yī)用鎂合金為關(guān)鍵詞檢索，可以檢索到超過3000篇的SCI文章。此外，還有可降解鐵合金和鋅合金也正在被研發(fā)，但尚未有產(chǎn)品上市。本文將集中討論目前已經(jīng)得到臨床應(yīng)用的可降解鎂合金。

鎂作為人體必須的宏量元素，本身具有良好的生物相容性。此外，鎂及其合金的彈性模量與人骨相似，在體液中可以逐漸降解，這些特性使其十分適合作為暫時(shí)性植入器械。然而，由于純鎂存在力學(xué)強(qiáng)度不足、降解速度過快等問題，難以直接取代傳統(tǒng)醫(yī)用金屬材料制備成可植入器械應(yīng)用于臨床，特別是用于承力部位的植入器械。從材料學(xué)的角度看，合金化作為材料學(xué)上最常用的改善金屬材料性能的手段之一，是解決以上問題最簡單、直接和有效的途徑。

本文將首先從可降解金屬的判據(jù)出發(fā)，對(duì)元素周期表中適合可降解金屬的元素進(jìn)行初步篩選，在此基礎(chǔ)上提出可選擇的合金化元素，以期對(duì)未來醫(yī)用鎂合金的材料設(shè)計(jì)和表面處理技術(shù)提供新的探索方向。

2 可降解金屬的判據(jù)

在元素周期表中，金屬元素的占比約為60%。那么，什么樣的金屬元素可以被認(rèn)為是可降解金屬呢？一般來說，主要有兩方面判據(jù)：生物降解性(biodegradability)和生物相容性(biocompatibility)。根據(jù)可降解金屬的定義，兼具100%的生物降解性和100%的生物相容性，是能夠成為可降解金屬的充分必要條件。與傳統(tǒng)呈生物惰性的醫(yī)用金屬不同，可降解金屬具有生物活性，其降解產(chǎn)物能夠促進(jìn)局部組織修復(fù)。作者認(rèn)為，在很多情況下，可降解金屬類似于可降解的多孔生物陶瓷與生物玻璃，可以直接作為不承力部位的骨填充物。因此，與其將可降解金屬視為醫(yī)療器械，不如將其視為一種可持續(xù)釋放的藥物。也正因?yàn)槿绱?，同時(shí)具備100%的可降解性和100%的生物相容性是可降解金屬的充分必要條件，而力學(xué)支撐能力并不是一個(gè)基本判據(jù)。

2.1 生物降解性

可降解金屬的降解本質(zhì)上是金屬在生理環(huán)境中發(fā)生腐蝕的過程。因此，評(píng)價(jià)可降解金屬的生物降解性并預(yù)測其降解產(chǎn)物，可以采用以下一些參量：“標(biāo)準(zhǔn)電極電位”、“腐蝕電位”、“PB比”(即“Pilling-Bedworth ratio”)、“布拜圖”(“Pourbaix diagram”)等。

根據(jù)金屬的標(biāo)準(zhǔn)電極電位，可以預(yù)測其在中性水環(huán)境中的降解趨勢。理論上，標(biāo)準(zhǔn)電極電位低于氫(E0=0 V)的金屬在標(biāo)準(zhǔn)條件下的水環(huán)境中會(huì)發(fā)生析氫反應(yīng)而降解，有些標(biāo)準(zhǔn)電極電位高于氫但低于氧的金屬也會(huì)發(fā)生吸氧腐蝕而降解[2]。與標(biāo)準(zhǔn)電極電位相比，金屬的腐蝕電位可以更好地預(yù)測其可降解能力。金屬活動(dòng)性順序表也反映了金屬在水性環(huán)境中的反應(yīng)能力。以上參數(shù)可以預(yù)測腐蝕發(fā)生的趨勢，但實(shí)際上腐蝕的發(fā)生還受到其他因素的影響，如表面膜的條件、環(huán)境參數(shù)(pH值，流速等)的影響。此外，金屬表面氧化膜的完整性可以用PB比進(jìn)行定量評(píng)價(jià)。而通過布拜圖，也可以預(yù)測金屬在不同的電位和pH環(huán)境中發(fā)生腐蝕的難易程度以及該條件下金屬的腐蝕產(chǎn)物。

2.2 生物相容性

生物相容性是一個(gè)復(fù)雜的概念，受到諸多因素的影響。材料生物相容性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，ISO 10993體系涵蓋了適用于傳統(tǒng)不可降解的醫(yī)用金屬材料的各種生物學(xué)評(píng)價(jià)方法，但其中一些條款對(duì)于可降解金屬并不適用。

生物相容性評(píng)價(jià)可以在3個(gè)水平上進(jìn)行：細(xì)胞相容性、組織相容性和人/臨床相關(guān)生物相容性。它們從不同的層次上反映了“異物存在”所引起的宿主反應(yīng)。其中人/臨床相關(guān)的生物相容性數(shù)據(jù)是最具參考價(jià)值的。存在于人體的各種元素組成，以及硬組織、軟組織中每種元素的閾值，對(duì)可降解金屬植入物的元素選擇具有參考意義。

2.3 可降解金屬的元素篩選

依據(jù)生物降解性和生物相容性雙重判據(jù)，作者對(duì)元素周期表中的元素是否適合作為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域使用的可降解金屬進(jìn)行了篩選，如圖1所示[3]。圖1的最上端列出了元素周期表中所有非放射性金屬元素。首先根據(jù)生物降解性判據(jù)，排除Ti，Zr，Tc，Re，Ru，Os，Rh，Ir，Pt，Pd，Cu，Ag，Au，Ge，Sb和Bi；根據(jù)生物相容性判據(jù)，排除Be，Al，Hf，V，Nb，Ta，Cr，Co，Ni，Ga，Cd，In，Tl和Pb，最終作者認(rèn)為可以作為可降解金屬的候選元素，按照在人體中總含量由高到低順序依次為Ca，K，Na，Mg，F(xiàn)e，Zn，Rb，Sr，Sn，Ba，Mn，Li，Cs，Mo，Y，Sc，RE和W。圖2給出了包含上述元素在內(nèi)的人體中各金屬元素的含量及其合金化建議。由圖2可知，在人體中存在的總量在“g”數(shù)量級(jí)以上的有Ca，K，Na，Mg，F(xiàn)e，Zn 6種。然而單質(zhì)Ca，K和Na非?；顫姡诳諝庵袩o法穩(wěn)定存在，因此不適合作為基體組元，但可以作為合金化元素添加。而Mg，F(xiàn)e和Zn則可以在空氣中穩(wěn)定存在，并且已有大量的工程用合金，因此，作者認(rèn)為Mg，F(xiàn)e和Zn是最適宜作為可降解金屬基體的3個(gè)元素。按照在人體中的總含量高低排序，緊跟在Zn后面的元素是Rb和Sr，它們?cè)谌梭w中的含量高于100 mg，再次就是元素Sn，Ba，Mn，在人體中的總含量均高于10 mg。這些元素在人體中總含量較低，但作者認(rèn)為還是可以作為可降解金屬的合金化元素。以一個(gè)骨釘為例，假設(shè)其重量在1 g左右：若其使用的材料中加入了Rb，Sr，Sn，Ba，Mn中的某種元素作為合金化元素，且加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1%，則通過植入物，該類元素被引入到人體的量接近了其在人體中總含量的1/10，需要警惕；如果是元素Li，Cs，Mo，Co(它們?cè)谌梭w中的總量大于1 mg但小于10 mg)，在骨釘所用材料中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1%時(shí)，該類元素通過植入物被引入到人體的量就接近了其在人體中的總含量，需要十分警惕；如果是Sc，RE和W(它們?cè)谌梭w中的總量小于1 mg)，加入的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1%時(shí)，該類元素通過植入骨釘被引入到人體的量接近了其在人體中的總含量的數(shù)倍到數(shù)十倍，需要通過嚴(yán)格的生物安全性評(píng)估(藥代動(dòng)力學(xué)、毒代動(dòng)力學(xué)等)才能使用?？傊?，對(duì)于圖2列出的數(shù)十種元素而言，從左向右元素在人體內(nèi)的含量依次降低，越靠右，在進(jìn)行元素選擇時(shí)越應(yīng)慎重，少量添加。

圖1 可降解金屬元素篩選示意圖[3]Fig.1 Schematic diagram of screening biodegradable elements[3]

圖2 人體中金屬元素含量及各元素合金化建議Fig.2 Contents of metallic elements in human body and elements selection advice

3 生物醫(yī)用鎂合金的研究現(xiàn)狀

在過去的10余年中，鎂及鎂合金作為可降解金屬被人們廣泛研究，在上文根據(jù)生物降解性和生物相容性雙重判據(jù)篩選得到的適用于可降解金屬的元素中，人們嘗試了多種元素作為鎂合金的合金化元素，如圖3所示。目前K，Rb，Mo，Cs，W，Eu，Tb，Tm這幾種元素沒有作為鎂的合金化元素的相關(guān)報(bào)道。在已有的生物醫(yī)用鎂合金報(bào)道中，作者將這些醫(yī)用鎂合金分為4類分別來介紹：① 由工業(yè)用鎂合金改造成的醫(yī)用鎂合金；② 基于生命必需元素設(shè)計(jì)出的醫(yī)用鎂合金；③ 新型可降解含稀土鎂合金；④ 其他醫(yī)用鎂合金。

圖3 適合引入生物醫(yī)用鎂合金的合金化元素及其研究現(xiàn)狀Fig.3 Alloying elements which are suitable for biomedical magnesium alloys and their research status

3.1 工業(yè)鎂合金

工業(yè)鎂合金體系的研究主要集中于Mg-RE系、Mg-Al系鎂合金，其中，Mg-RE系鎂合金以WE43合金為代表，還有LAE442、ZEK100等合金。德國的Biotronik公司在WE43鎂合金的基礎(chǔ)上開發(fā)了可降解鎂合金支架并進(jìn)行技術(shù)更新，逐步開發(fā)出AMS-1、DREAMS 1G和DREAMS 2G三代鎂合金支架[4-6]，產(chǎn)品示意圖及主要技術(shù)改進(jìn)如圖4所示。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DREAMS 2G支架植入6個(gè)月后的靶病變失敗率(TLF)僅為3.3%，沒有發(fā)生確定或可能的支架內(nèi)血栓?；贒REAMS 2G優(yōu)異的臨床表現(xiàn)，該產(chǎn)品已于2016年6月獲得CE認(rèn)證，這也是全球首款獲批的可降解鎂合金血管支架產(chǎn)品。德國Syntellix AG公司開發(fā)的可降解鎂合金螺釘同樣是在WE43合金的基礎(chǔ)上開發(fā)的。其成分為Mg-Y-RE-Zr，該產(chǎn)品被用于治療拇指外翻，臨床實(shí)驗(yàn)顯示其治療效果良好[7]，如圖5所示。該產(chǎn)品已于2016年在歐洲獲得CE認(rèn)證。此外，工業(yè)上常用的Mg-Al系合金如AZ31[8, 9]、AZ60[8]、AZ91[10, 11]等合金也已被用于開展相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究。然而，由于過量的Al元素會(huì)引發(fā)神經(jīng)毒性效應(yīng)，與阿爾茨海默癥的發(fā)生密切相關(guān)，Mg-Al系醫(yī)用鎂合金正逐漸被其他系列合金所取代。

圖4 Biotronik公司開發(fā)的AMS-1(a)，DREAMS 1G(b)及DREAMS 2G(c)產(chǎn)品示意圖；藥物洗脫支架的藥物釋放動(dòng)力學(xué)曲線和降解過程示意圖(d)[5]Fig.4 Product schematic diagram of AMS-1 (a), DREAMS 1G (b) and DREAMS 2G (c); drug release kinetic curve and degradation process of drug eluting stent (d)[5]

圖5 Syntellix AG公司的MAGNEZIX螺釘治療拇指外翻的臨床效果照片[7]Fig.5 The clinical effect of MAGNEZIX from Syntellix AG company for the treatment of hallux valgus[7]

3.2 基于人體生命必需元素開發(fā)設(shè)計(jì)的醫(yī)用鎂合金

如上文所述，作者希望可降解金屬能夠作為一種藥物，在植入人體后持續(xù)釋放發(fā)揮作用。因此，可降解金屬的合金化元素最好應(yīng)選擇人體中本身存在的元素，特別是人體中的生命必需元素?；谠撛O(shè)計(jì)原則，人們開發(fā)出了一系列合金，包括Mg-Ca[12, 13]、Mg-Zn[14, 15]、Mg-Mn[16]、Mg-Li[17]、Mg-Sr[18, 19]、Mg-Si[20]等系列二元合金，基于以上合金元素開發(fā)出的三元合金Mg-Zn-Ca[21, 22]、Mg-Si-Ca[20]、Mg-Ca-Sr[23]等，以及Mg-Ca-Sr-Zn[24]等四元合金。表1[13, 16, 19, 25-30]和圖6[13, 19, 20, 25, 30-36]分別給出了基于人體生命必需元素開發(fā)設(shè)計(jì)的鎂合金體內(nèi)外腐蝕速率及其力學(xué)性能的匯總。

3.3 新型可降解含稀土鎂合金

上海交通大學(xué)袁廣銀等分別針對(duì)適用于骨科和心血管的鎂合金，開發(fā)了“高強(qiáng)度中等韌性”的骨科用JDBM(JDBM-1)和“高塑性中等強(qiáng)度”的心血管用JDBM(JDBM-2)鎂合金，均為Mg-Nd-Zn-Zr合金。據(jù)報(bào)道，JDBM合金的體外腐蝕速率與高純鎂接近，具有優(yōu)于WE43和AZ31的細(xì)胞相容性[37]。

此外，鄭州大學(xué)關(guān)紹康等研發(fā)出了Mg-Zn-Y-Nd(-Zr)合金,這種合金亦具有優(yōu)異的力學(xué)性能、理想的耐腐蝕性和良好的生物相容性[38]。

表1 基于人體生命必需元素設(shè)計(jì)的鎂合金體的內(nèi)外腐蝕速率

圖6 基于元素毒性考慮的二元鎂合金力學(xué)性能匯總[13, 19, 20, 25, 31-36]Fig.6 Mechanical properties of binary magnesium alloys based on the toxicity of alloying elements[13, 19, 20, 25, 31-36]

3.4 其他醫(yī)用鎂合金

在骨科手術(shù)中，骨和關(guān)節(jié)的感染問題始終是外科手術(shù)最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。針對(duì)這一問題，Li等[39]制備了一系列Mg-Cu合金并進(jìn)行體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Mg-0.25Cu合金具有抗菌效果，且不會(huì)引起全身或局部的不良反應(yīng)，在治療外科手術(shù)感染上具有潛在用途。

上述討論都是針對(duì)鎂合金材料本體展開的，針對(duì)其降解速率快、局部堿化、局部產(chǎn)氣等問題，人們還采用了多種表面改性的方法在鎂合金本體表面構(gòu)建腐蝕阻擋層進(jìn)行降解調(diào)控和表面功能化。常見方法主要包括制備化學(xué)轉(zhuǎn)化涂層、電化學(xué)涂層、Ca-P基涂層、可降解高分子涂層、生物惰性陶瓷涂層、離子注入改性和制備復(fù)合涂層等[40]。以上涂層中，不乏有既可以提高合金耐蝕性，又具有一定功能的涂層。如Jo等[41]在純鎂表面制備了MgF2/HA(氟化鎂/羥基磷灰石)復(fù)合涂層，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，這種涂層可以減緩植入物的降解速率，同時(shí)骨-植入物接觸率也有所提高，說明其具有更為優(yōu)異的骨整合能力。

4 關(guān)于未來醫(yī)用鎂合金開發(fā)的展望

對(duì)于生物醫(yī)用鎂合金而言，合金化元素的選擇在參照人體中存在元素及含量的同時(shí)，也需要根據(jù)不同元素的生物學(xué)作用將其合理應(yīng)用于不同臨床使用部位。未來發(fā)展新型醫(yī)用鎂合金的合金化元素選擇，可以從金屬元素和非金屬元素兩個(gè)方面進(jìn)行拓展。

4.1 金屬元素

K和Na是人體重要的宏量元素，從生物安全性的角度來說，是理想的醫(yī)用鎂合金合金化元素。但由于K和Na的活動(dòng)性強(qiáng)，其單質(zhì)無法在空氣中穩(wěn)定存在，因而作為合金化元素加入鎂合金中的難度較大，相關(guān)研究也比較匱乏。雖然Na在Mg中固溶度為0且無第二相形成，但是可以通過中間合金的形式加入到鎂合金中，例如Sn-Na中間合金。目前僅有極少數(shù)將Na加入鎂合金中的報(bào)道。研究表明，將微量的Na元素加入Mg-10Sn-3Al-1Zn合金中，具有明顯的時(shí)效硬化作用[42]。此外，Na元素有重要的生理作用，研究表明，適當(dāng)濃度的Na+可調(diào)節(jié)成骨功能的相關(guān)基因，起到促進(jìn)成骨的作用[43]。因此，將Na作為生物醫(yī)用鎂合金的合金化元素，是有前景和研究價(jià)值的。需要注意的是，由于K和Na較為活潑，應(yīng)嚴(yán)格控制其含量以保證鎂合金的耐蝕性。

Ba與Ca，Sr為同主族元素。將Ca和Sr作為鎂合金的合金化元素已有廣泛研究，研究表明Mg-Ca和Mg-Sr合金均具有促成骨能力[13, 44]。MC3T3細(xì)胞對(duì)Ba2+的耐受度與Sr2+接近[45]，從材料學(xué)的角度來說，將Ba加入鎂合金會(huì)形成第二相，可能會(huì)通過第二相強(qiáng)化的作用提高鎂合金的力學(xué)性能。因此，Ba元素適合作為生物醫(yī)用鎂合金的合金化元素開展進(jìn)一步研究。

通常情況下，除了鑭系元素，Sc和Y也被歸為稀土元素。如前所述，將這些元素作為醫(yī)用鎂合金的合金化元素已取得了一定的研究成果。但是由于研究數(shù)據(jù)比較分散，不同研究者的數(shù)據(jù)難以有效比較，目前尚無法說明每一種稀土元素加入到鎂基體中對(duì)合金的組織結(jié)構(gòu)、力學(xué)、腐蝕以及生物學(xué)上的影響，這也是醫(yī)用Mg-RE合金設(shè)計(jì)中最基礎(chǔ)、最首要的科學(xué)問題。由于目前對(duì)稀土元素的生物學(xué)作用仍缺乏系統(tǒng)的研究，且稀土元素不是人體必需微量元素，在進(jìn)行醫(yī)用Mg-RE合金設(shè)計(jì)時(shí)，建議采用低稀土化的鎂合金。從材料學(xué)角度考慮，單相的Mg-RE合金可以避免電偶腐蝕的影響，同時(shí)稀土元素可以通過固溶強(qiáng)化提高鎂合金的力學(xué)性能[46]，因此，在設(shè)計(jì)合金時(shí)建議采取組織單相化的設(shè)計(jì)原則。此外，可以考慮加入其他合金元素，如強(qiáng)韌化元素Zn等，進(jìn)一步提高醫(yī)用鎂合金的綜合性能。

4.2 非金屬元素

人體中存在的非金屬元素含量從高到低包括O，C，H，N，P，S，F(xiàn)，Si，Se等。其中，C和N難以通過表面處理(離子注入、滲入等)方式加入鎂合金中，也鮮有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。而P，S和F則分別可以通過磷化、硫化和氟化處理引入鎂合金。其中，氟化處理是生物醫(yī)用鎂合金表面改性的常用手段，在提高鎂合金耐蝕性的同時(shí)也為在其表面制備有機(jī)涂層提供了有利條件，提高了有機(jī)涂層與基體間的結(jié)合力[47]。Si和Se則可以通過合金化的手段引入鎂合金中，研究表明，含Se的Mg-Zn合金相比于不含Se的Mg-Zn合金具有更低的細(xì)胞毒性，更適用于血液環(huán)境[48]。

5 結(jié) 語

本文從合金化元素的角度總結(jié)了醫(yī)用鎂合金的研究現(xiàn)狀，并對(duì)未來醫(yī)用鎂合金的合金化元素選擇給出了建議，為發(fā)展新型可降解鎂合金提供了新方向。100%的生物降解性和100%的生物相容性是選擇適合醫(yī)學(xué)應(yīng)用的可降解金屬元素的充分必要條件。對(duì)于生物醫(yī)用鎂合金而言，其合金化元素應(yīng)優(yōu)先選擇自然存在于人體中的元素，其中，Ca，Zn，Sr，Mn，Li，Y，Sc和RE已作為鎂合金的合金化元素展開研究并取得了一定進(jìn)展，而其他合金化元素如K，Na，Ba和O，C，H，N，P，S，F(xiàn)，Si，Se等非金屬元素則有待探索。