張鳳敏，郭興萍，孟衛(wèi)京，楊 靜

(山西省生殖科學(xué)研究所，山西 太原 030006)

甲狀腺是人體重要內(nèi)分泌器官，其分泌的甲狀腺素不僅參與機體的新陳代謝，還對性腺的發(fā)育成熟、維持正常月經(jīng)和生殖功能具有重要影響[1]。我國成人亞臨床甲狀腺功能減退(Subclinical hypothyroidism,SCH)的患病率為16.7%，女性多見[2]。在不孕癥患者中SCH發(fā)病率較正常人群升高[3]。SCH與不孕、助孕結(jié)局的相關(guān)性以及對備孕SCH女性是否進行干預(yù)一直存在爭議[1-4]。本文將探討SCH和TPOAb陽性對AID妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016～2019年在山西省生殖科學(xué)研究所因男方無精子癥行AID助孕的1370周期的臨床資料。年齡25～37歲，平均(28.89±3.26)歲；納入標(biāo)準(zhǔn)：女方無甲狀腺疾病臨床癥狀及病史，且FT3、FT4水平正常；在本中心行AID助孕。排除標(biāo)準(zhǔn)：輸卵管因素、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮畸形、女方染色體異常、子宮內(nèi)膜厚度<7 mm。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 研究方法

1.2.1 甲狀腺功能檢測 于助孕前月經(jīng)周期第2～4天空腹抽血，采用化學(xué)發(fā)光分析法檢測TSH(正常值范圍0.15～4.2 mL U/L)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3，正常值范圍2.73～5.97 pmol/L)、游離四碘甲狀原腺氨酸(FT4，正常值范圍8.0～24.0 pmol/L)、TPOAb(正常值范圍0～60.0 U/L)。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2019年中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會制訂的《不孕女性亞臨床甲狀腺功能減退診治的中國專家共識》，SCH定義為TSH高于正常上限而FT4水平正常。TSH診斷界值高于人群實驗室檢測范圍上限(通常為4.0～4.5 mL U/L)[4]。

TPOAb>60.0 U/L定義為TPOAb陽性；TPOAb≤60.0U/L定義為TPOAb陰性組。

1.2.3 供精人工授精(AID) AID手術(shù)采用排卵前后各行1次宮腔內(nèi)人工授精(IUI)方法。治療周期采用陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育、子宮內(nèi)膜情況，結(jié)合尿LH測定，確定排卵日和授精時機。當(dāng)卵泡直徑≥14 mm，尿LH陽性當(dāng)日；或當(dāng)卵泡直徑≥16 mm，尿LH弱陽性時肌注絨促性素10 000 u后24 h行首次IUI；第二天B超監(jiān)測排卵后再次行IUI。AID術(shù)后給予地屈孕酮10 mg，2次/d，黃體支持治療。

精子來源于山西省生殖科學(xué)研究所精子庫。采用匿名精子，按照受者丈夫血型與供精者血型相同的原則供精。遵守互盲的原則：供者與實施AID的醫(yī)務(wù)人員互盲；供者與后代互盲；供者和受者夫婦互盲。

1.2.4 術(shù)后隨訪 AID術(shù)后第14 d血清β-HCG≥25 U/L，第25 d行經(jīng)B超檢查，若B超宮內(nèi)探測到妊娠囊診斷為臨床妊娠；小于12 W妊娠終止為早期流產(chǎn)。妊娠20 W再次進行超聲檢查以確定胎兒發(fā)育情況,分娩后以電話隨訪形式或門診隨訪。

1.2.5 分組 根據(jù)女方助孕前血清TSH水平分為兩組：TSH≤4.5 mL U/L組1 209周期和TSH>4.5 mL U/L組161周期。其中檢測過血清TPOAb水平的1 062周期，再根據(jù)TPOAb水平分為TPOAb陽性組236周期和TPOAb陰性組826周期，進行妊娠結(jié)局的比較。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 SCH及TPOAb異常發(fā)生率

1 370 AID周期中TSH≤4.5 mL U/L 1 209周期占88.25%，TSH>4.5 mL U/L 161周期占11.75%。TPOAb陽性組236周期占22.22%，TPOAb陰性組826周期占77.78%。

2.2 按TSH水平分類患者一般情況比較(見表1)

表1 兩組患者一般情況比較

2.3 不同TSH水平患者AID妊娠結(jié)局的比較(見表2)

表2 兩組妊娠結(jié)局比較

2.4 TPOAb分組患者一般情況比較(見表3)

表3 TPOAb陽性組和陰性組患者一般情況比較

2.5 TPOAb分組助孕結(jié)局情況(見表4)

表4 TPOAb陽性組和陰性組妊娠結(jié)局比較[ n(%)]

3 討論

甲狀腺功能異常從內(nèi)分泌和免疫因素方面影響妊娠的結(jié)局[4]。孕期SCH有增加自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、子病前期、胎盤早剝等妊娠的風(fēng)險[4]。2017年美國甲狀腺學(xué)會《妊娠期及產(chǎn)后甲狀腺功能異常的診治指南》和2015年美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(ASRM)《不孕女性SCH的指南》中均推薦不孕女性篩查TSH，并建議TSH水平>4.0 mL U/L不孕婦女助孕前應(yīng)給予左旋甲狀

腺素(LT4)治療，使TSH降至2.5 mL U/L以下，降低對妊娠的不良影響[2-5]。但也有研究對比有爭議[5，6]。

本研究1 370個AID周期的臨床資料，不孕因素皆為男方無精子癥，排除了女性影響因素。將TSH水平臨界值定為4.5 mL U/L，結(jié)果顯示兩組間基本資料的比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；兩組妊娠結(jié)局也無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。TSH>4.5 mL U/L組流產(chǎn)率(16.22%)高于≤4.5 mL U/L組(10.77%)，但無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。提示當(dāng)基礎(chǔ)甲功三項在正常范圍內(nèi)時TSH水平不影響AID助孕結(jié)局，也提示在助孕前可能并不需要將TSH降低至2.5 mL U/L。

TPOAb抗體是診斷自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)主要的標(biāo)志性抗體。在SCH人群中，高滴度TPO-Ab水平有助于預(yù)測其向甲減的進程[4]。多數(shù)研究提示甲狀腺自身抗體的存在與自發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)，即使未合并甲狀腺功能減退，這種相關(guān)性也存在[6]。TPO-Ab陽性影響妊娠結(jié)局的機制可能為：TPO-Ab與TPO結(jié)合后抑制酶的活性，引發(fā)補體效應(yīng)，通過激活淋巴細胞介導(dǎo)的細胞裂解作用來破壞甲狀腺細胞，從而導(dǎo)致甲狀腺功能減退。

本研究TPOAb陽性組血清TSH水平高于TPOAb陰性組,差異具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，提示TPOAb陽性可能會導(dǎo)致向甲狀腺功能減退進展。TPOAb陽性組流產(chǎn)率高于陰性組，活產(chǎn)率低于TPOAb陰性組，差異具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。因此根據(jù)2019年中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會制訂的《不孕女性亞臨床甲狀腺功能減退診治的中國專家共識》[4]建議：SCH伴甲狀腺自身抗體陽性不孕女性助孕時推薦LT4治療。

由于本研究屬于回顧性分析，且樣本量不大，因此仍需要大樣本隨機對照研究證實。