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        妥珠單抗和間充質(zhì)干細胞治療5例新型冠狀病毒肺炎重癥患者臨床分析

        2020-03-23 09:21:36郭海平
        關(guān)鍵詞:充質(zhì)單抗干細胞

        李 鵬,殷 剛,王 瑞,郭海平

        (1.中國人民解放軍第985醫(yī)院,山西 太原 030001;2.鄭州聯(lián)勤保障中心衛(wèi)勤處,河南 鄭州 450000;3.武漢泰康同濟醫(yī)院,湖北 武漢 430050)

        新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)已在全世界引起大流行,目前境外輸入病例已成為我國主要病例來源。該型病毒傳染性極強、傳播途徑多樣且人群易感、潛伏期較長均為其特點[1]。有研究發(fā)現(xiàn)ACE2是COVID-19的細胞受體,新冠肺炎患者血漿中血管緊張素Ⅱ顯著升高[2,3]。肺臟、肝臟、腎臟等組織器官廣泛分布ACE2,重癥患者由于肺部免疫細胞過度活化,產(chǎn)生大量炎癥因子,形成細胞因子風(fēng)暴,發(fā)生急性肺損傷至嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征和多臟器功能衰竭。研究發(fā)現(xiàn),重癥病例還存在明顯的免疫抑制,CD04+T 細胞、CD8+T 細胞、自然殺傷細胞水平低于輕癥患者[4]。目前已有多種方法用于重癥病例的治療,包括妥珠單抗和間充質(zhì)干細胞的臨床應(yīng)用,但尚缺乏有效證據(jù)。本文通過回顧性分析軍隊支援武漢泰康同濟醫(yī)院感染病區(qū)使用托珠單抗和干細胞治療重癥患者臨床資料,為新冠肺炎重癥患者的治療提供參考。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        回顧性分析2020年2月19日~4月3日在武漢泰康同濟醫(yī)院接受治療的5例新冠肺炎重癥患者的臨床資料。COVID-19患者診斷和臨床分型參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[5]。所有患者病程中核酸檢測至少一次陽性。臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣喘、頭暈、出汗等癥狀。入院時,未吸氧狀態(tài)下指脈氧飽和度均低于95%,血氣分析計算氧合指數(shù)示呼吸功能障礙。5例患者均為男性,年齡47~74歲;2例妥珠單抗治療患者合并糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病,既往基礎(chǔ)病藥物治療;3例干細胞治療患者無基礎(chǔ)??;5例患者中,1例身份為在職公務(wù)員,4例退休人員。

        1.2 方法

        1.2.1 基礎(chǔ)治療 入院后依據(jù)新冠肺炎診療方案給與基礎(chǔ)治療。持續(xù)氧療:鼻導(dǎo)管吸氧2~5 L/min;抗病毒治療:阿比多爾 0.2 g tid、血必凈 100 mL bid;中藥治療:蓮花清瘟 1.4 g tid、清肺排毒湯 bid;擴張支氣管、化痰治療:哆嗦茶堿 0.3 g qd、鹽酸氨溴索 30 m gqd;糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)藥物治療。

        1.2.2 妥珠單抗治療 確診新型冠狀病毒肺炎普通型(含重癥高危因素)、重型患者,IL-6升高>14 pg/mL,年齡18~85周歲,無明確使用說明禁忌。簽署知情同意后,單次給予妥珠單抗400 mg于0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 mL,避光靜脈滴注1 h以上。

        1.2.3 間充質(zhì)干細胞治療 確診新型冠狀病毒肺炎重型、危重型患者,胸部CT雙肺廣泛彌漫性炎癥病變。簽署UC-MSCc輔助治療重癥新冠肺炎患者知情同意后,由上海東方醫(yī)院(同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院)專業(yè)人員具體操作。于第1天、第5天、第10天分別給與輸注間充質(zhì)干細胞100 mL。

        1.3 觀察指標(biāo)

        入科后即刻在未吸氧狀態(tài)下行指脈氧飽和度監(jiān)測,出于對患者生命和病情的負責(zé)態(tài)度,入病房后隨即給與吸氧治療。于第二日清晨空腹采集血常規(guī)、凝血、D-二聚體、生化全套、C反應(yīng)蛋白、IL-6、降鈣素原等,并根據(jù)病情變化即時行血氣檢查。于干細胞治療后3 d、7 d、14 d后復(fù)檢上述指標(biāo);于妥珠單抗治療后第(7±2 d)、第(14±2 d)及出院前復(fù)檢上述指標(biāo)。

        2 結(jié)果

        2.1 妥珠單抗治療有助于降低炎癥反應(yīng),臨床癥狀改善明顯

        兩例患者基礎(chǔ)治療同時,給與妥珠單抗治療。治療后患者臨床癥狀改善明顯,活動耐量正常,晨起偶有干咳,發(fā)熱、咳痰、氣喘等癥狀消失;指脈血氧飽和度、氧合指數(shù)顯著明顯升高;D-二聚體、C反應(yīng)蛋白明顯下降;淋巴細胞計數(shù)、肝腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常;血氣乳酸下降緩慢;見表1。結(jié)果提示,妥珠單抗可減輕新冠肺炎重癥患者炎癥反應(yīng),早期應(yīng)用有助于臨床癥狀改善。

        表1 使用托珠單抗治療2例COVID-19重癥患者治療前后實驗室檢查結(jié)果對照

        2.2 間充質(zhì)干細胞治療有助于部分炎癥治療下降,臨床癥狀改善一般

        3例患者基礎(chǔ)治療同時,給與間充質(zhì)干細胞治療。治療前3例患者均存在不同程度低氧血癥,D-二聚體、C反應(yīng)蛋白指標(biāo)較高,淋巴細胞計數(shù)偏低;治療后低氧血癥得到一定程度糾正,氧合指數(shù)回升;C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常。與妥珠單抗治療后類似,均存在血氣乳酸恢復(fù)緩慢的情況,見表2。3例干細胞治療中,1例治療后患者臨床癥狀明顯改善,活動耐力恢復(fù)正常,胸部CT較前對比吸收明顯,達到臨床治愈出院標(biāo)準(zhǔn);另2例治療后臨床癥狀改善一般,仍存在明顯的輕微活動后即氣喘等臨床癥狀,胸部CT未見吸收,干細胞治療效果差。

        表2 使用干細胞治療3例COVID-19重癥患者治療前后實驗室檢查結(jié)果對照

        3 討論

        新型冠狀病毒肺炎重癥病例(包括重型、危重型)存在低氧、咳嗽、呼吸困難及輕微活動后氣喘等典型的呼吸道癥狀,可發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和多器官功能衰竭(MOF),甚至死亡。多項研究顯示引發(fā)重癥感染的因素很多,細胞因子風(fēng)暴又稱“炎癥風(fēng)暴”是機制之一,肺組織通過氣道與外界直接相通,新冠病毒刺突蛋白通過識別肺組織血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2感染機體后,開始繁殖復(fù)制[6],從而迅速激活CD4+細胞,使之增殖分化為Th1細胞并分泌 IL-6、γ干擾素和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)等一系列促炎性細胞因子。其中,GM-CSF又可激活單核細胞進一步釋放IL-6和其他因子,因此IL-6和GM-CSF可能誘發(fā)炎癥風(fēng)暴導(dǎo)致新冠重癥患者出現(xiàn)ARDS、MOF等[7]。同時免疫抑制也是導(dǎo)致新冠肺炎重癥患者的重要機制,冠狀病毒感染T淋巴細胞更容易受到抑制,外周血CD4和CD8細胞數(shù)量顯著減少,并過度激活,表現(xiàn)為高刺激性CCR4+CC64+Th17細胞增加和CD8細胞的高細胞毒性,提示了新冠重癥患者存在嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)受損。針對新冠肺炎重癥患者出現(xiàn)的炎癥風(fēng)暴和免疫抑制,許多藥物探索性的應(yīng)用于臨床,包括妥珠單抗、間充質(zhì)干細胞及康復(fù)期血漿等。

        妥珠單抗是一種重組人源的IL-6單克隆抗體,通過抑制IL-6與溶解型和膜結(jié)合型IL-6受體的結(jié)合,從而阻斷IL-6信號傳導(dǎo),主要用于治療自身免疫性疾病[8]。本案中2例妥珠單抗治療的患者,臨床癥狀改善效果明顯,指脈氧均可維持在95%以上,活動后氣喘等呼吸道癥狀基本消失;淋巴細胞計數(shù)明顯回升,C反應(yīng)蛋白、D-二聚體顯著下降,表明妥珠單抗可能對新冠肺炎重癥患者炎癥狀態(tài)改善和免疫機能恢復(fù)具有一定效果;而IL-6水平對比入院初部分升高,但在監(jiān)測中,2例患者IL-6均曾升高至80~100 pg/mL,而后IL-6水平呈下降趨勢,說明妥珠單抗仍有較好的阻斷IL-6效果,限于重癥病例病程持續(xù)進展,我們判斷妥珠單抗在此2例重癥患者中應(yīng)用較早,因此臨床效果顯著。

        干細胞應(yīng)用于ARDS已多有研究[9],但尚缺乏有效臨床資料。間充質(zhì)干細胞(MSCs)來源于間質(zhì)、具有自我更新能力和強大的分化潛能,通過趨化作用,歸巢于肺組織,分化為肺泡上皮細胞、肺血管內(nèi)皮細胞,通過其旁分泌血管生成素,促進肺泡上皮細胞再生和修復(fù)[10],同時具有免疫調(diào)節(jié)作用,減輕炎癥對肺組織損傷,增強免疫細胞的增殖能力和改善免疫功能[11],同時產(chǎn)生多種細胞因子修復(fù)肺損傷[12]。本案使用干細胞治療患者,從臨床表現(xiàn)和一般狀態(tài)評估,1例取得良好臨床效果,活動耐量基本正常,2例臨床癥狀未見明顯改善。3例患者的低氧血癥均得到一定程度糾正,C反應(yīng)蛋白、D-二聚體下降明顯,淋巴細胞回升,提示干細胞在新冠重癥患者應(yīng)用具有部分臨床療效,可減輕患者炎癥反應(yīng)和增強免疫功能,但個體區(qū)別臨床獲益差異較大,極有可能與病程進展階段相關(guān)。新冠患者普遍存在病程長達1~2月,甚至更長,這在重癥病例中體現(xiàn)明顯,疾病進展后期,雙肺彌漫性磨玻璃及實變影,兩肺密度大幅度增加,呈“白肺”改變,肺功能已受損嚴(yán)重[13]。病情恢復(fù)會極其漫長,且治療效果較差。

        綜上所述,新冠肺炎患者需密切監(jiān)測血氧、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、IL-6等指標(biāo),及時發(fā)現(xiàn)重癥因素,提早干預(yù);發(fā)現(xiàn)IL-6升高,指脈氧及氧合指數(shù)進行性下降,“白肺”未形成時,可應(yīng)用妥珠單抗、間充質(zhì)干細胞等多種治療手段,避免肺功能出現(xiàn)不可逆的嚴(yán)重損傷;疾病進展晚期,干細胞治療效果不佳,也可能與樣本量太小有關(guān),還需進一步積累多中心大樣本資料進行分析。

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