魏重操,劉 娜,邢 欣,澹臺新興,楊 倩,蔣瀟灑,王進海

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是最常見的肝臟疾病,影響著全世界25%的人口[1,2],若病情控制不佳可導致嚴重的后果,甚至進展成NAFLD相關的肝硬化、肝衰竭和肝癌[3,4]等。生活方式的改變,如控制飲食、運動和減重是NAFLD的一線治療方法[5,6]。目前,尚無推薦用于NAFLD治療的特殊藥物[7]。相關研究表明二甲雙胍可以改善胰島素抵抗,降低轉(zhuǎn)氨酶,降低血糖和輔助減肥,而尚未批準用于NAFLD治療。多烯磷脂酰膽堿具有保護肝細胞功能,甚至有抗肝纖維化作用,但其對NAFLD的治療效果仍需進一步的臨床試驗證實[8]。多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍治療NAFLD患者具有一定的效果,但目前尚無定論。本研究采用Meta分析法評價了應用多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍治療NAFLD患者的療效和安全性,以期為NAFLD的藥物治療選擇提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以“多烯磷脂酰膽堿”、“二甲雙胍”、“非酒精性脂肪性肝病”為中文檢索詞,以“polyene phosphatidylcholine”、“metformin”、“non-alcoholic fatty liver disease”為英文檢索詞,以自由詞結合主題詞的方式檢索知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、EMbase、PubMed數(shù)據(jù)庫,各數(shù)據(jù)庫的檢索時限均為從建庫至2018年8月。通過閱讀參考文獻等手工檢索方法獲得相關未檢索的文獻,避免可能的遺漏。納入文獻為隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT),研究對象為NAFLD患者,排除病毒性、自身免疫性、藥物性、遺傳性、酒精性肝病和肝硬化患者。干預措施為在試驗組,給予多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍治療,給予對照組其它藥物治療,結局指標包括胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)、血清空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)水平、AST、ALT、GGT、LDL-C、HDL-C、TC、TG、超聲檢查指標改善率、肝/脾CT值改善率和不良反應發(fā)生率。

1.2 文獻篩選 由兩名研究者對照納入和排除標準獨立篩選相關文獻。

1.3 文獻質(zhì)量評估及資料提取 應用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版推薦的RCT偏倚風險評估方法,對納入文獻質(zhì)量進行全面評估。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用RevMan 5.3軟件行統(tǒng)計學分析。以平均差(MD)、相對危險度(RR)、95% 可信區(qū)間(95% confidence interval,95% CI)作為合并統(tǒng)計量。文章異質(zhì)性分析采用x2檢驗(α=0.05為檢驗標準水準),異質(zhì)性大小采用I2值進行定量判斷。P＞0.1,I2＜50%表明各研究間無顯著異質(zhì)性,采用固定效應模型分析,而P＜0.1,I2＞50%表明各研究間異質(zhì)性較大,采用隨機效應模型分析。采用敏感性分析造成異質(zhì)性的來源。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過上述檢索策略,初檢出81篇文獻,通過兩次篩選文章,最終納入 18個研究[9-26]。所有納入的研究均為中文文獻,共1596例患者,其中試驗組803例,對照組793例。

2.2 納入文獻的基本特征和偏倚風險評價 納入的18篇文獻發(fā)表于2008年～2017年,各研究納入病例50～174例,隨訪時間為1.5月至6月,所納入的18篇RCT均為較低質(zhì)量研究。

2.3 Meta分析結果 有4個研究包括376例患者,討論了血糖控制問題,結果顯示在降低HOMA-IR水平方面,試驗組優(yōu)于對照組[MD=1.32,95% CI(0.74,1.89),P＜0.00001];2個研究包括184例患者,結果顯示在降低FINS水平方面,試驗組與對照組效果無顯著差異[MD=1.04,95% CI(-0.64,2.72),P=0.23];2個研究共184例患者,結果顯示在降低FPG水平方面,試驗組優(yōu)于對照組[MD=1.70,95% CI(1.29,2.12),P＜0.00001];13個研究]共1202例患者,結果顯示在降低AST水平方面,試驗組顯著優(yōu)于對照組[MD=10.41,95% CI(7.37,13.45),P＜0.00001];14個研究]共1288例患者,結果顯示在降低ALT水平方面,試驗組優(yōu)于對照組[MD=16.66,95% CI(12.47,20.84),P＜0.00001];3個研究共304例患者,結果顯示在降低γ-GT水平方面,試驗組優(yōu)于對照組[MD=19.01,95% CI(17.07,20.95),P＜0.00001];2個研究共182例患者,結果顯示在降低GGT水平方面,試驗組優(yōu)于對照組[MD=38.32,95% CI(22.84,53.80),P＜0.00001];3個研究共278例患者,結果顯示在降低LDL-C水平方面,試驗組優(yōu)于對照組[MD=1.01,95% CI(0.62,1.40),P＜0.00001];3個研究共278例患者,結果顯示在提高HDL-C水平方面,試驗組優(yōu)于對照組[MD=0.27,95% CI(0.20,0.35),P＜0.00001];13個研究共1176例患者,結果顯示在降低TC水平方面,試驗組優(yōu)于對照組[MD=1.20,95% CI(0.87,1.53),P＜0.00001];15個研究共1342例患者,結果顯示在降低TG水平方面,試驗組優(yōu)于對照組[MD=0.96,95% CI(0.72,1.20),P＜0.00001];3個研究共244例患者,結果顯示在超聲檢查指標改善率方面,試驗組優(yōu)于對照組[RR=1.91,95% CI(1.36,2.69),P=0.0002];3個研究共280例患者,結果顯示在不良反應發(fā)生率方面,試驗組與對照組無顯著差異[RR=1.50,95% CI(0.55,4.10),P=0.43];2個研究共160例患者,結果顯示在提高肝/脾CT值比值方面,試驗組優(yōu)于對照組[MD=0.27,95% CI(0.12,0.42),P=0.0003];14個研究共1230例患者,結果顯示在脂肪肝改善率方面,試驗組優(yōu)于對照組[RR= 1.28,95% CI(1.20,1.36),P＜0.00001,圖1]。

圖1 試驗組與對照組脂肪肝改善率Meta分析

2.4 敏感性分析 通過逐一剔除單個納入研究,將剩余研究的效應量合并后進行敏感性分析,結果顯示剔除前與剔除后研究結果相比并無顯著性改變,提示Meta分析結果穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚 基于試驗組與對照組治療NAFLD有效率的漏斗圖分析結果顯示各研究在兩側的分布基本對稱,提示發(fā)表偏倚的可能性較小(圖2)。

圖2 試驗組與對照組脂肪肝改善的漏斗圖分析

3 討論

NAFLD是非過度飲酒引起的肝臟脂肪的過度集聚,NAFLD常被認為是代謝綜合征(胰島素抵抗、肥胖、高脂血癥)的肝臟表現(xiàn),包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎[27,28]。生活方式干預是治療NAFLD患者的一線方法,但只有很少部分患者達到NAFLD治療的良好標準。目前,尚無批準用于治療NAFLD患者的藥物治療,因此NAFLD的藥物研究至關重要[29]。

本文是第一篇全面評估應用多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍治療NAFLD患者療效和安全性的Meta分析文章。通過對18個研究包括了1596例NAFLD患者進行的Meta分析,我們發(fā)現(xiàn)多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍可以有效調(diào)節(jié)血糖(HOMA-IR、FPG)、肝功能指標(ALT、AST、GGT)、血脂(LDL-C、HDLC、TC、TG),提高超聲檢查指標改善率、肝/脾CT值比值,提高治療脂肪肝的有效率,且不增加不良反應發(fā)生率。本系統(tǒng)評價不足之處在于：①大部分納入研究無具體盲法及分配隱藏方法,結局完整性不清楚,總體研究質(zhì)量不高;②納入研究治療時間較短,多為3個月,降低了Meta分析結果的穩(wěn)定性。

二甲雙胍是一種胰島素增敏劑,通過抑制糖原異生、增加脂肪酸氧化,減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生,抑制脂肪分解和游離脂肪酸從脂肪組織中釋放,促進肌肉葡萄糖的吸收和儲存,減少腸道葡萄糖的吸收,從而改善肝臟胰島素抵抗,減輕脂肪肝[30,31]。多烯磷脂酰膽堿是一種肝細胞保護劑,其化學結構能夠與重要的內(nèi)源性磷脂一致,能與肝細胞膜結合,對損壞的肝細胞膜進行修復,增加肝細胞膜的穩(wěn)定性,達到保護肝臟的作用,同時加速脂肪分解,減少體內(nèi)脂肪的積聚。多烯磷脂酰膽堿聯(lián)用二甲雙胍在治療NAFLD患者方面可能具有互補協(xié)同作用[32,33]。

綜上所述,應用多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍較單用多烯磷脂酰膽堿、單用二甲雙胍或其它護肝藥治療,可以有效降低HOMA-IR水平、FPG水平、ALT水平、AST水平、GGT水平、LDL-C水平、HDLC水平、TC水平、TG水平,提高超聲檢查指標改善率、肝/脾CT值比值,提高治療脂肪肝的有效率,且不增加不良反應發(fā)生率,但對血清FINS水平無明顯影響,安全性較好。由于本研究納入臨床試驗的整體質(zhì)量不高,仍需多中心、高質(zhì)量的隨機對照試驗加以驗證結果的可靠性。