陳慧慧，姚銀輝

（1.商丘市第一人民醫(yī)院 藥學部，河南 商丘 476100；2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院 藥學部，河北 承德 067000）

手足口病作為嬰幼兒童中常發(fā)生的一種傳染病，其是多種腸道病毒引起的疾病。手足口病正如其名稱一樣，在患兒手部、口部、腳多部位發(fā)生皮疹或皰疹，其并發(fā)的疾病甚至少數(shù)患者可發(fā)生心肌炎、神經(jīng)源性肺水腫、無菌性腦膜炎等［1］。正因如此，手足口病對患兒造成的傷害較大。并且由于手足口病病程長的特點，所以給社會造成較大的經(jīng)濟負擔。藍芩口服液說明書中介紹其主要成分是板藍根、黃芩、梔子、胖大海、黃柏。其功效為清熱解毒，利咽消腫［2］。近年來，藍芩口服液治療手足口病的臨床病例中非常多，但局限于樣本的數(shù)量，無法綜合、系統(tǒng)地評價眾多研究效果［3-30］。故本文運用Meta分析方法，收集國內(nèi)外藍芩口服液治療手足口病的研究對象，旨在為臨床研究提供更為客觀的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trials,RCTs），是否雙盲不限。文種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 納入標準：①符合入選的病例應符合衛(wèi)生部《手足口病診療指南（2010年版）》普通型手足口病的診斷標準［31］；②研究對象兒童，年齡0～18歲。排除標準：未涉及隨機分組，缺乏對照組和提供資料不全者。

1.1.3 干預措施 實驗組采用藍芩口服液和任何一種藥物治療，不論劑量大小。對照組為安慰劑或常規(guī)治療。

1.1.4 結局測量指標 臨床用藥后療效以1周內(nèi)體溫正常、皮疹減輕等手足口病癥狀恢復作為總有效率，并且有數(shù)據(jù)記錄。

1.2 文獻檢索與篩選

數(shù)據(jù)庫：計算機檢索 Cochrane、Pubmed、EMbase、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括藍芩口服液、手足口病。英文檢索詞包括Lanqin oral liquid,hand foot and mouth disease。檢索時間為從建庫至2019年7月。

1.3 質(zhì)量評價和資料提取

參照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版推薦的質(zhì)量評價標準評價納入研究的質(zhì)量。評價內(nèi)容包括：隨機分配方法、隨機方案隱藏、盲法以及其他偏倚。由兩名評價員根據(jù)統(tǒng)一的質(zhì)量標準進行獨立評估，如意見不一致，討論解決。

1.4 統(tǒng)計學方法

對文獻進行資料的提取制作Excel表格，計算實驗組與對照組各結局指標治療值。運用χ2檢驗分析各個納入研究間的異質(zhì)性，檢驗水準α=0.1；用I2評估異質(zhì)性大小，I2≤25%表明異質(zhì)性較小，25%＜I2≤50%則為中等程度異質(zhì)性，I2＞50%表明研究結果間存在高度異質(zhì)性。若研究間無異質(zhì)性，采用固定效應模型進行合并分析；若存在異質(zhì)性，則應考察異質(zhì)性的來源，如異質(zhì)性仍存在，而這些研究具有臨床同質(zhì)性，則應用隨機效應模型進行Meta分析［32］。采用漏斗圖、Begger法和Egger法對納入研究的發(fā)表偏倚進行檢驗；然后各項研究結果的合并效應值和95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）計算是通過Meta分析利用Stata 12.0軟件中“Metan”等命令包。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

文獻檢索流程如圖1所示。初次檢索文獻共147篇，先后閱讀文獻題目和摘要，排除文獻73篇，最后通讀文獻，按照納入標準、排除標準和療效判斷標準排除11篇，納入文獻28篇［3-30］。其全部為中文文獻，研究對象共3 295例，其中實驗組1 688例，對照組1 607例。各納入文獻的基本情況見表1，方法學質(zhì)量評價見表2。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 藍芩口服液對手足口病的總有效率分析結果

在25篇納入研究中共3 295例，實驗組1 688例，對照組1 607例。各研究間存在異質(zhì)性（P=0.000,I2=80.30%）。故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義［RR=1.15,95%CI(1.10,1.21)］，見圖2。表明藍芩口服液治療小兒手足口病優(yōu)于對照組，療效明顯。

2.3 藍芩口服液對手足口病的退熱時間分析結果

藍芩口服液對手足口病的退熱時間分析共納入21個研究，實驗組1 471例，對照組1 387例。各研究間存在異質(zhì)性（P=0.000,I2=95.70%）。故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義［RR=-1.53,95%CI(-1.94,-1.12)]，見圖3。表明藍芩口服液治療小兒手足口病優(yōu)于對照組，療效明顯。

表1 各納入研究的基本情況

表2 方法學質(zhì)量評價

2.4 藍芩口服液對手足口病的口腔潰瘍消退時間分析結果

藍芩口服液對手足口病的口腔潰瘍消退時間分析共納入9個研究，實驗組562例，對照組509例。各研究間存在異質(zhì)性（P=0.000,I2=95.30%）。故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義［RR=-1.95,95%CI(-2.63,-1.28)］，見圖4。表明藍芩口服液治療小兒手足口病優(yōu)于對照組，療效明顯。

2.5 藍芩口服液對手足口病的皮疹消退時間分析結果

藍芩口服液對手足口病的皮疹消退時間分析共納入22個研究，實驗組1 536例，對照組1 452例。各研究間存在異質(zhì)性（P=0.000,I2=96.80%）。故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義［RR=-1.84,95%CI(-2.31,-1.37)］，見圖5。表明藍芩口服液治療小兒手足口病優(yōu)于對照組，療效明顯。

2.6 藍芩口服液對手足口病的住院時間分析結果

藍芩口服液對手足口病的住院時間分析共納入7個研究，實驗組384例，對照組372例。各研究間存在異質(zhì)性（P=0.000,I2=94.50%）。故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義［RR=-1.91,95%CI(-2.65,-1.17)］，見圖 6。表明藍芩口服液治療小兒手足口病優(yōu)于對照組，療效明顯。

圖2 藍芩口服液對手足口病的總有效率分析結果

2.7 發(fā)表偏倚結果

首先通過漏斗圖直觀地顯示（圖7），納入的研究主要集中在右側(cè)，基本不對稱。即提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。通過Begg法和Egger法進檢測發(fā)表偏倚。Begg法檢測結果中Z等于3.74，Egger法檢測結果中t為7.99，兩者方法P＜0.05，也說明納入研究存在明顯的偏倚。

圖3 藍芩口服液對手足口病的退熱時間分析結果

圖4 藍芩口服液對手足口病的口腔潰瘍消退時間分析結果

圖5 藍芩口服液對手足口病的皮疹消退時間分析結果

圖6 藍芩口服液對手足口病的住院時間分析結果

圖7 藍芩口服液對手足口病的總有效率漏斗圖

3 討論

在臨床中藍芩口服液常用于治療呼吸道疾病的研究較多。如有研究報道藍芩口服液治療慢性咽炎的系統(tǒng)評價表明其具有改善慢性咽炎患者癥狀的作用，并且效果優(yōu)于對照組或者其他藥物治療，還不存在嚴重的不良反應，盡管有臨床研究報道個別患者出現(xiàn)胃腸道反應［31］，這可能與藍芩口服液的主要成分性寒有關，個別體質(zhì)差異而造成不良反應。在手足口病方面的Meta分析也有報道。我國有學者就報道藍芩口服液聯(lián)合利巴韋林治療小兒手足口病的Meta分析，與利巴韋林比較，蒲地藍消炎口服液治療具有和利巴韋林一樣治療小兒手足口病的功效［33］。此研究Meta分析納入的研究相對較少，并且此分析是與聯(lián)用利巴韋林藥物對比，這種局限與臨床治療的藥物選用有差別。因為在臨床實踐中醫(yī)生在藥物的選擇不僅局限利巴韋林，所以本次Meta研究擴展了對照組的范圍。正因如此，本次研究合并結果呈現(xiàn)異質(zhì)性。而且本次研究與上述學者發(fā)表報道關于藍芩口服液治療手足口病研究結果一樣，亦同樣證明聯(lián)用藍芩口服液后患者的治療總有效率提高，退熱時間、皮疹消退時間和口腔潰瘍消退時間都比對照組略縮短，并且本次研究還表明住院時間也同前述一般縮短。表明聯(lián)用藍芩口服液治療具有良好治療效果。這可能與藥物在體內(nèi)阻斷了病毒的復制，減輕病毒引起的機體炎癥反應的機制有關。

本次Meta分析的優(yōu)點在于擴大了臨床樣本數(shù)量，一定程度提高了可靠性，避免了大規(guī)模的臨床研究重復，為臨床中使用藍芩口服液治療手足口病提供了一定的參考依據(jù)，豐富之前報道利巴韋林聯(lián)合藍芩口服液治療手段總結，到如今關于藍芩口服液聯(lián)合多種藥物（如雙黃連口服液、喜炎平、阿昔洛韋、單磷酸阿糖腺苷）；但也有不足，本研究納入的質(zhì)量不高在于臨床研究隨機化上，納入的研究未說明隨機方案的隱藏與實施等，還有一些灰色文獻未納入其中，故本次研究出現(xiàn)發(fā)表偏倚的現(xiàn)象，這與作者和雜志發(fā)表喜好陽性結果有關。為此，需進一步擴大高質(zhì)量的、多中心的藍芩口服液治療聯(lián)合藥物手足口病的隨機對照研究，才可獲得具有信賴的臨床研究證據(jù)。