蔡智慧 田肖芳 李 蕾 許慧平 安曉娟 張 靜

(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,呼和浩特市 010010,電子郵箱：czh444czh@126.com)

惡性腫瘤是危害人類健康最主要的疾病之一。除手術(shù)、放療外,化療是惡性腫瘤的常用治療手段,但是化療常會引起骨髓抑制,尤其是Ⅳ度骨髓抑制，其易合并感染,影響患者的正常治療劑量及治療周期,嚴(yán)重威脅患者的生命安全。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,PEG-rhG-CSF)是一種長效的重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human graulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF),而中藥生血寶合劑具有益氣生血、滋補肝腎的功效,臨床用以增強機體的免疫力,減輕化療的毒性反應(yīng)。本研究探討PEG-rhG-CSF與生血寶合劑聯(lián)合用藥預(yù)防化療后骨髓抑制的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2018年9月我院收治的61例化療后出現(xiàn)過Ⅳ度骨髓抑制的惡性腫瘤患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)確診的惡性腫瘤患者且已接受化療并出現(xiàn)過Ⅳ度骨髓抑制；(2)美國東部腫瘤合作組評分<2分；(3)年齡18～70歲；(4) 前一次化療周期出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制、血常規(guī)異常,本次化療前骨髓功能、血常規(guī)正常的患者,且心、肝、腎功能無明顯異常；(5)預(yù)計生存期3個月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)美國東部腫瘤合作組評分≥2分；(2)未控制的感染、骨髓轉(zhuǎn)移、接受過造血干細(xì)胞移植或器官移植者；(3)對本研究所用藥物過敏者；(4)患有精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病,不能配合本研究者。根據(jù)隨機數(shù)字表將患者分為觀察組31例與對照組30例。觀察組中男性16例、女性15例,年齡(57.1±11.8)歲,腫瘤構(gòu)成：乳腺癌13例,子宮內(nèi)膜癌6例,卵巢癌5例,宮頸癌3例,食管癌4例；對照組中男性11例、女性19例,年齡(53.4±12.5)歲,腫瘤構(gòu)成：乳腺癌11例,子宮內(nèi)膜癌4例,卵巢癌6例,宮頸癌5例,食管癌4例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤構(gòu)成比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有患者均自愿參與本研究,簽署知情同意書。本研究經(jīng)過倫理委員會審查。

1.2 治療方法 根據(jù)患者的不同病種,相應(yīng)采用常用的化療方案,分別為表柔比星/環(huán)磷酰胺方案、紫杉醇/卡鉑方案、紫杉醇/表柔比星和依托泊苷/卡鉑或順鉑方案。觀察組患者在本次化療周期結(jié)束后48 h給予PEG-rhG-CSF(齊魯制藥公司,國藥準(zhǔn)字：S20150013)100 μg/kg皮下注射一次,同時口服生血寶合劑(清華德人西安幸福制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字：Z20050770)15 mL/次,3次/d,連續(xù)服用14 d。對照組患者在本次化療周期后48 h給予PEG-rhG-CSF 100 μg/ kg皮下注射一次。

1.3 觀察指標(biāo) (1)記錄兩組化療周期后第1、3、5、7、10、14天白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞絕對值的變化。(2)觀察兩組化療周期后第1、3、5、7、10、14天骨髓抑制情況：按世界衛(wèi)生組織關(guān)于骨髓抑制分級標(biāo)準(zhǔn),分為Ⅰ度：白細(xì)胞(3.0～3.9)×109/L,中性粒細(xì)胞(1.5～1.9)×109/L；Ⅱ度：白細(xì)胞(2.0～2.9)×109/L,中性粒細(xì)胞(1.0～1.4)×109/L；Ⅲ度：白細(xì)胞(1.0～1.9)×109/L,中性粒細(xì)胞(0.5～0.9)×109/L；Ⅳ度,白細(xì)胞<1.0×109/L,中性粒細(xì)胞<0.5×109/L。(3)觀察兩組患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示,比較采用t檢驗，重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示,比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療后白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對值比較 治療后，兩組的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對值比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=15.496、15.881,P組間=0.189、0.509)；兩組的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對值無隨時間變化的趨勢(F時間=0.278,P時間=0.731；F時間=0.098,P時間=0.880),分組與時間均無交互效應(yīng)(F交互= 0.161,P交互=0.976；F交互= 0.098,P交互=0.889)。見表1。

表1 兩組患者治療后白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比較(x±s,×109/L)

組別n第7天白細(xì)胞中性粒細(xì)胞第10天白細(xì)胞中性粒細(xì)胞第14天白細(xì)胞中性粒細(xì)胞觀察組 315.65±3.303.48±3.015.67±2.583.43±2.207.53±2.725.09±2.42對照組 305.42±3.403.31±3.065.56±2.653.30±2.246.4±2.634.90±2.34

2.2 兩組患者治療后骨髓抑制比較 觀察組骨髓抑制發(fā)生率為48.39%(15/31)，低于對照組的80.00%(24/34)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.608，P<0.001)。見表2。

表2 兩組治療后骨髓抑制比較(n)

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組骨痛、注射部位疼痛、乏力發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ n(%)]

3 討 論

化療后骨髓抑制是一種常見的化療不良反應(yīng),部分患者因骨髓抑制無法繼續(xù)化療或放棄化療?；熀蠊撬枰种谱顕?yán)重的表現(xiàn)是中性粒細(xì)胞減少,感染為中性粒細(xì)胞減少的主要并發(fā)癥[1]。rhG-CSF是防治中性粒細(xì)胞減少的有效藥物之一,可選擇性作用于粒系造血干細(xì)胞,促進(jìn)其增殖、分化,加速中性粒細(xì)胞的成熟,促進(jìn)成熟中性粒細(xì)胞從骨髓向外周血釋放,增加外周血中性粒細(xì)胞的數(shù)量,提高機體抵抗力,減少感染性發(fā)熱的發(fā)生[2]。但rhG-CSF在體內(nèi)半衰期短,易被酶水解和腎臟清除,需要多次重復(fù)注射,給患者帶來不便和痛苦。PEG是一類無毒的水溶性中性多聚體,具有良好的生物相容性,其與 rhG-CSF結(jié)合后,藥動學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)得到改善,血漿濃度更穩(wěn)定,且由于分子量大,藥物的生物穩(wěn)定性增強,不易被酶解,使其半衰期延長,可達(dá) 46～62 h[3]，一個化療周期只需給藥一次。PEG-rhG-CSF主要通過中性粒細(xì)胞胞吞作用清除,在每次化療后用藥有助于骨髓的重建[4-6]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),可能與本研例數(shù)較少,觀察時間短有關(guān)。

由于聚乙二醇化的結(jié)構(gòu),PEG-rhG-CSF具有較小的清除率,延長血漿半衰期和生物活性,在更長的時間內(nèi)增加中性粒細(xì)胞計數(shù)[3,7]。生血寶合劑由黃芪、墨旱蓮、女貞子、何首烏、桑葚等組成，具有養(yǎng)精生血、提高脾腎功能的作用，研究發(fā)現(xiàn)，生血寶合劑可提高腫瘤化療后患者的白細(xì)胞及血紅蛋白水平，增加紅細(xì)胞數(shù)量，增強患者免疫力及造血功能[8-9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組骨髓抑制發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，說明PEG-rhG-CSF聯(lián)合生血寶合劑可有效降低惡性腫瘤化療后患者的骨髓抑制發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示,兩組骨痛、注射部位疼痛、乏力發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),提示PEG-rhG-CSF聯(lián)合生血寶合劑與單用PEG-rhG-CSF的并發(fā)癥發(fā)生率相似，安全性較高。

綜上所述,在使用PEG-rhG-CSF的同時配合口服生血寶合劑,可降低惡性腫瘤化療后骨髓抑制的發(fā)生率，且安全性較高。但后續(xù)的化療周期骨髓抑制的動態(tài)變化仍需密切關(guān)注,而且需要提取大量臨床數(shù)據(jù)分析不同時段及使用不同劑量PEG-rhG-CSF后白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的變化情況，以指導(dǎo)臨床實踐,為提出更個體化、精準(zhǔn)化的生白治療方案提供依據(jù)。