魏娜，柳松博，王錦，高蕊

西安市北方醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 西安 710043

肺部感染在臨床上較為常見，癥狀主要為體溫變化、呼吸困難、咳嗽、痰多黏稠等，治療主要采用抗生素，絕大部分患者治療效果和預后良好，但對于中重度肺部感染而言，其致病菌多為一種致病力和耐藥性強的細菌或幾種混合的細菌，治療難度較大，而且由于患者病情嚴重，多合并缺氧、酸中毒、基礎(chǔ)疾病等，導致感染難以控制[1-2]。腎素-血管緊張素系統(tǒng) (RAS) 作為重要的調(diào)節(jié)機體血壓和水鹽平衡的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，近年來被指出與肺部感染等多種肺部疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。研究指出，該系統(tǒng)中的腎素 (PRA) 、血管緊張素Ⅱ (AngⅡ) 通過多種信號通路介導可加重肺損傷的大量炎性介質(zhì)和細胞因子等的表達[4]。頭孢哌酮舒巴坦是頭孢哌酮和舒巴坦的聯(lián)合制劑，是第一個新型的超廣譜強頭孢類抗菌素，應用于感染類疾病的治療中具有很好的抗菌活性，其細菌清除率可達80%以上，且安全性高[5]。除全身藥物治療外，纖維支氣管鏡 (纖支鏡) 肺泡灌洗術(shù)近年來在多種肺部疾病的治療中的效果得到廣泛關(guān)注，尤其對于抗菌素療效不佳、感染難以控制的重癥肺部感染疾病的患者[6]。本研究主要探討頭孢哌酮舒巴坦結(jié)合纖支鏡治療肺部感染者的療效及對患者血清PRA、AngⅡ水平的影響，以明確該種治療方式的效果和作用機制，為其臨床應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月至2019 年4 月在西安市北方醫(yī)院接受治療的84 例嚴重肺部感染患者作為研究對象，所有患者均符合肺部感染診斷標準，并經(jīng)X 線胸片或CT 片確診?；颊呔嬖诓煌潭鹊呐R床表現(xiàn)，包括發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、咯痰、發(fā)紺、肺部啰音及白細胞計數(shù)或/和中性粒細胞比例升高等，部分患者存在胸痛、咯血等表現(xiàn)；X 線胸片顯示患者肺部存在片狀、斑片狀陰影，出現(xiàn)網(wǎng)格狀、囊狀、卷發(fā)狀等改變，部分病例肺紋理紊亂、增粗。排除標準： (1) 合并肝腎功能不全者； (2) 合并精神疾病者； (3) 對本研究應用藥物過敏者； (4) 依從性差者； (5) 合并肺癌、肺結(jié)核及免疫缺陷等疾病者； (6) 應用免疫抑制劑、激素等藥物者； (7) 病情危重者。應用隨機數(shù)表法將患者分為對照組和聯(lián)合組各42例，對照組中男性28例，女性14 例；年齡47～82 歲，平均 (59.62±8.20) 歲；基礎(chǔ)疾?。郝宰枞苑渭膊」δ?3例，腦梗死或腦外傷后遺癥10例，社區(qū)獲得性肺炎14例，支氣管擴張5例；肺部感染1～8 d，平均 (2.88±0.57) d；合并肺膿腫2 例，合并肺不張5 例，機械通氣7 例，行氣管切開或氣管插管13例。聯(lián)合組中男性25例，女性17例；年齡45～82歲，平均 (60.04±9.35) 歲；基礎(chǔ)疾病：慢性阻塞性肺疾病功能15 例，腦梗死或腦外傷后遺癥8 例，社區(qū)獲得性肺炎17 例，支氣管擴張2 例；肺部感染1～7 d，平均 (2.91±0.44) d；合并肺膿腫3例，合并肺不張4例，機械通氣8例，行氣管切開或氣管插管11 例。兩組患者的年齡、性別構(gòu)成、基礎(chǔ)疾病、病情等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05) ，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 入院后所有患者給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括止咳平喘、吸氧、糾正水電解質(zhì)平衡、經(jīng)鼻導管吸痰、營養(yǎng)支持、對癥治療等。兩組患者均全身應用頭孢哌酮舒巴坦鈉 (上海新亞藥業(yè)有限公司，國藥準字H10980154) 靜脈滴注治療，2～4 g/d，每12 h 應用1次，連續(xù)治療1周。所有患者同時停止應用其他抗菌藥物。聯(lián)合組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應用纖支鏡肺泡灌洗術(shù)治療，術(shù)前完善各項檢查，禁飲食，用CT 對相關(guān)肺葉和段支氣管進行定位?；颊咝衅脚P位，去枕，常規(guī)監(jiān)測血壓、心率、呼吸、血氧飽和度等，術(shù)前15 min局部麻醉應用2%利多卡因，經(jīng)氣管套管或鼻腔插入纖支鏡 (OlympusIT-P60) ，同時進行分段表面麻醉，行常規(guī)檢查后將纖支鏡的前端嵌入感染肺葉或肺段支氣管的開口處，吸出痰葉后常規(guī)采集氣管分泌物，進行細菌培養(yǎng)和藥敏試驗，對痰液黏稠者在病變肺段應用100～150 mL 37℃生理鹽水反復灌洗，10～20 mL/次，停留時間2～3 min，直至吸出液體清亮為止，灌洗結(jié)束后以7～10 kPa 負壓抽吸。整個治療過程密切觀察患者臨床表現(xiàn)，如果出現(xiàn)紫紺、胸悶等癥狀，則立即退出纖支鏡，給予吸氧處理，待癥狀緩解后再進行治療。治療每周進行2～3次。

1.3 觀察指標與評價方法 (1) 治療效果[7]：治療1 周后根據(jù)患者臨床癥狀、體征、X 線胸片或胸部CT檢查結(jié)果、實驗室檢查、細菌學檢查等改善情況評價治療效果?？人?、發(fā)熱、咳痰、胸痛等癥狀消失，白細胞、中性粒細胞計數(shù)正常，胸部檢查顯示病灶完全吸收，細菌學檢查為陰性為治愈；治療后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，體溫、血氣分析、白細胞計數(shù)等恢復正常，細菌學檢查結(jié)果陰性，肺部啰音消失或明顯減少為顯效；臨床癥狀、體征、實驗室檢查有1 項恢復正常，細菌學檢查結(jié)果陽性為好轉(zhuǎn)；治療后無好轉(zhuǎn)甚至加重為無效。總有效率為治愈、顯效、好轉(zhuǎn)例數(shù)和與總例數(shù)比值的百分率。 (2) 記錄體溫恢復正常時間、血象恢復正常時間、肺部炎癥吸收時間和住院時間。 (3) 記錄患者治療期間不良反應發(fā)生情況。 (4) 所有患者于治療前后應用纖支鏡取痰液標本，送醫(yī)院檢驗中心進行涂片和培養(yǎng)處理，根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫的《全國臨床檢驗操作規(guī)程》[8]中的細菌鑒定方式和步驟進行致病菌的培養(yǎng)分離和鑒定，計算細菌清除率。 (5) 分別在治療前后對患者行血氣分析檢查，在吸痰后應用美國Instrumetion TION Laboratary 1312型自動全血分析儀進行測定，記錄動脈血二氧化碳分壓 (PaCO2) 、動脈血氧分壓 (PaO2) 和動脈血氧飽和度 (SpO2) 。 (6) 分別在治療前和治療7 d 后抽取患者清晨空腹靜脈血2 mL，室溫下靜置0.5 h后1 500 r/min離心10 min，分離上層血清保存在-80℃冰箱中待測。應用免疫化學發(fā)光法測定血清C-反應蛋白 (CRP) 、降鈣素原 (PCT) 、白介素-6 (IL-6) 、IL-8、腫瘤壞死因子-α (TNF-α) ，試劑盒由德國BRAHMS 公司提供；應用邁瑞B(yǎng)C3000 及配套試劑盒測定白細胞計數(shù) (WBC) ，方法為電阻抗法；應用放射免疫分析法測定血清腎素 (PRA) 、血管緊張素Ⅱ (AngⅡ) 水平，試劑盒由北方免疫制劑研究所提供，測定儀器為西安國營262 廠的FJ-2003/50Aγ放射免疫計數(shù)器。均嚴格按照儀器和試劑盒說明書進行操作。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS23.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)資料的統(tǒng)計分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 聯(lián)合組治療總有效率為92.86%，明顯高于對照組的73.81%，差異有統(tǒng)計學意義 (χ2=5.486，P＜0.05) ，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較 (例)

2.2 兩組患者的細菌清除率比較 治療前兩組患者痰培養(yǎng)分離病原菌共計84 株。對照組治療前分離出細菌33 株，其中銅綠假單胞菌9 株，肺炎克雷伯菌8株，金黃色葡萄球菌6株，鮑氏不動桿菌6株，肺炎鏈球菌3 株，大腸埃希菌1 株，治療后清除20 株，細菌清除率為60.61%；研究組治療前分離出細菌36株，其中銅綠假單胞菌11 株，肺炎克雷伯菌7 株，金黃色葡萄球菌5株，鮑氏不動桿菌7株，肺炎鏈球菌4株，大腸埃希菌2 株，治療清除33 株，細菌清除率為91.67%。聯(lián)合組細菌清除率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 (χ2=9.326，P=0.002＜0.05) 。

2.3 兩組患者的臨床癥狀體征消失時間和住院時間比較 聯(lián)合組體溫和血象恢復正常時間、肺部炎癥吸收時間和住院時間相比對照組均顯著縮短，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05) ，見表2。

2.4 兩組患者治療前后的血氣分析指標比較 治療前兩組患者PaCO2、PaO2、SpO2比較差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05) ，治療1 周后PaCO2較治療前明顯降低，PaO2和SpO2較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05) ，且聯(lián)合組治療后動脈血氣分析指標與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05) ，見表3。

表2 兩組臨床癥狀體征消失時間和住院時間比較

表2 兩組臨床癥狀體征消失時間和住院時間比較

組別對照組聯(lián)合組t值P值例數(shù)42 42體溫恢復正常8.86±2.33 6.16±2.01 5.686＜0.05血象恢復正常16.19±5.07 11.35±3.83 4.937＜0.05肺部炎癥吸收時間23.71±5.12 18.98±4.83 4.355＜0.05住院時間20.94±4.72 16.30±2.81 5.474＜0.05

表3 兩組患者治療前后的血氣分析指標比較-

表3 兩組患者治療前后的血氣分析指標比較-

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

組別例數(shù)PaO2 (mmHg) PaCO2 (mmHg) SpO2 (%) 對照組聯(lián)合組t值P值42 42治療前51.72±1.25 51.30±1.49 1.400 0.165治療后55.61±2.12a 77.28±1.93a 48.985＜0.05治療前66.75±1.83 66.97±1.16 0.658 0.512治療后51.92±1.49a 42.73±1.35a 29.622＜0.05治療前0.72±0.27 0.75±0.23 0.548 0.585治療后0.85±0.07a 0.94±0.11a 4.473＜0.05

2.5 兩組患者治療前后的血清炎癥與細胞因子水平比較 治療前兩組患者的WBC、PCT、CRP、IL-6、IL-8 及TNF-α比較差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05) ；兩組患者治療后的WBC、PCT、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α相比治療前均明顯降低，差異均具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05) ，且治療后聯(lián)合組相比對照組均明顯降低，差異均具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05) ，見表4、表5。

2.6 兩組患者治療前后的血清PRA、AngⅡ水平比較 治療前兩組患者血清PRA、AngⅡ比較差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05) ，兩組患者治療1 周后血清PRA、AngⅡ相比治療前明顯降低，且治療后聯(lián)合組患者的PRA、AngⅡ水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05) ，見表6。

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)WBC (×109/L) PCT (g/L) 對照組聯(lián)合組t值P值42 42治療前13.90±3.06 13.88±2.93 0.031 0.976治療后10.28±2.45a 8.21±1.57a 4.610＜0.05 CRP (mg/L) 治療前96.49±25.91 97.64±24.25 0.210 0.834治療后80.62±23.58a 64.89±19.71a 3.317＜0.05治療前2.43±0.70 2.38±0.61 0.349 0.728治療后1.30±0.33a 0.91±0.25a 6.105＜0.05

表5 兩組患者治療前后的細胞因子水平比較

表5 兩組患者治療前后的細胞因子水平比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)IL-6 (pg/mL) IL-8 (pg/mL) TNF-α (mg/mL) 對照組聯(lián)合組t值P值42 42治療前57.01±6.43 56.96±7.14 0.034 0.973治療后47.30±5.12a 39.35±4.82a 7.327＜0.05治療前288.93±37.68 289.50±40.22 0.067 0.947治療后172.31±38.40a 83.52±38.45a 20.130＜0.05治療前2.60±0.41 2.57±0.33 0.369 0.713治療后1.72±0.23a 1.31±0.16a 9.484＜0.05

表6 兩組患者治療前后血清PRA、AngⅡ水平比較 (，pg/mL)

表6 兩組患者治療前后血清PRA、AngⅡ水平比較 (，pg/mL)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)PRA AngⅡ治療后37.09±7.16a 22.54±6.21a 9.949＜0.05對照組聯(lián)合組t值P值42 42治療前2.77±0.63 2.81±0.69 0.391 0.785治療后1.92±0.60a 1.24±0.41a 6.064＜0.05治療前50.26±11.59 50.14±12.05 0.046 0.963

2.7 兩組患者治療期間的不良反應比較 對照組治療過程中發(fā)生惡心3例，嘔吐1例，胸痛1例，不良反應發(fā)生率為11.90% (5/42) ；聯(lián)合組治療過程中發(fā)生惡心2例，嘔吐1例，2例竇性心動過速 (心率加快至140～160 次/min) ，4 例一過性低氧血癥 (血氧飽和度降低至80%以下) ，分別給予暫停操作及提高吸氧流量和暫停操作后恢復正常，不良反應發(fā)生率為21.43% (9/42) 。兩組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義 (χ2=1.371，P=0.242＞0.05) 。

3 討論

頭孢哌酮舒巴坦是第三代新型廣譜抗生素，是頭孢哌酮和舒巴坦以1∶1比例配制而成的復方制劑，其中頭孢哌酮是其主要的抗菌成分，具有抗菌作用強、抗菌譜廣、安全性高等優(yōu)點，是臨床經(jīng)驗性抗感染的常用藥物之一；舒巴坦屬于β內(nèi)酰胺酶抑制劑，其可通過對質(zhì)粒及染色體介導的β-內(nèi)酰胺酶的抑制來阻斷或減少以金黃色葡萄球菌為主的細菌在體外所產(chǎn)的β-內(nèi)酰胺酶，舒巴坦還能良好地抑制脆弱桿菌的β-內(nèi)酰胺酶，其對大腸埃希菌、奇異變形桿菌等多種類型的腸桿菌、產(chǎn)Ⅲ型TEM 酶的假單胞菌、產(chǎn)Ⅵ型酶的肺炎克雷伯菌等的抗菌作用最強[9]。舒巴坦能通過與青霉素結(jié)合蛋白 (PBPla) 結(jié)合來發(fā)揮抗菌作用，其可抑制該蛋白中轉(zhuǎn)肽酶的交叉聯(lián)結(jié)作用，對細胞壁黏肽生成產(chǎn)生抑制作用，影響細胞壁形成；其還可使細菌的自溶酶活性升高，使具有導致細菌溶解后死亡作用的內(nèi)源性自溶機制被活化，最終達到殺菌作用。頭孢哌酮對于大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較差，而舒巴坦作為不可逆的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，能夠使β-內(nèi)酰胺酶活性降低，保護頭孢哌酮不被水解，從而使頭孢哌酮抗菌作用增強，使耐藥菌的敏感性升高。因此頭孢哌酮舒巴坦是一種具有更強抗菌作用的聯(lián)合抗菌制劑，在中重度肺部感染的治療中具有較好的療效[10]。

盡管頭孢哌酮舒巴坦治療中重度肺部感染的療效確切，但隨著細菌耐藥性問題的不斷出現(xiàn)，全身應用該藥物治療肺部感染的效果也開始受到限制，原因在于靜脈用藥時藥物在局部病灶處無法達到其有效濃度 (僅是血藥濃度的1/30 左右) ，無法將病原菌全面徹底地殺滅，使感染難以得到有效控制。經(jīng)纖維支氣管鏡 (纖支鏡) 支氣管肺泡灌洗術(shù)的應用為肺部感染的治療提供了一種新的方式。纖支鏡的應用能顯著緩解或消除氣道阻塞癥狀，而且應用生理鹽水反復灌注不會對肺組織產(chǎn)生不良刺激[11]。纖支鏡肺泡灌洗術(shù)治療肺部感染有以下優(yōu)勢： (1) 可對病灶部位的痰液在鏡下直視下吸取，吸取痰液前可先進行痰液稀釋處理，從而能顯著清除氣道分泌物，改善肺部通氣功能； (2) 應用生理鹽水灌洗肺泡能對氣道黏膜產(chǎn)生強烈刺激，誘發(fā)咳嗽反射，有利于痰液的排出； (3) 可取深部肺組織痰液進行細菌培養(yǎng)和藥敏試驗，從而指導臨床抗菌素的應用； (4) 纖支鏡肺泡灌洗后還能應用敏感抗生素局部灌注，能有效提高局部病灶的藥物濃度[12]。此外，纖支鏡肺泡灌洗治療還具有可在直視下進行操作、操作方便的優(yōu)點。本研究對聯(lián)合組患者在頭孢哌酮舒巴坦治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合纖支鏡治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組的臨床治療總有效率差、細菌清除率相比單純應用頭孢哌酮舒巴坦的對照組更高，其血氣分析指標改善降低幅度更大，而且聯(lián)合組患者均未發(fā)生嚴重不良反應，纖支鏡治療所引起的心動過速、血氧飽和度降低均未影響患者的治療，提示兩者聯(lián)合治療肺部感染效果顯著，能有效促進病原菌的清除和血氣指標的改善，縮短患者臨床癥狀消除所需時間，而且不會引發(fā)嚴重的不良反應，安全性高。纖支鏡肺泡灌洗能達到病變肺段和以下水平，操作目的性強，通過生理鹽水不僅能直接將痰液、膿液等阻塞物直接清除，還能對病灶本身直接清除。充分的生理鹽水灌洗能夠?qū)颊呖人苑瓷洚a(chǎn)生刺激作用，有利于患者自身排出支氣管內(nèi)痰液，降低肺不張等的發(fā)生率。

本研究還顯示，聯(lián)合組治療后WBC、PCT、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α及血清PRA、AngⅡ水平降低相比對照組幅度更大，提示頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合纖支鏡下肺泡灌洗有效降低機體RAS系統(tǒng)活性，進一步有效控制機體的炎癥反應水平。研究顯示，RAS系統(tǒng)活性與肺內(nèi)或全身炎癥有關(guān)[13]。PRA和AngⅡ可通過對轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化使絲裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 信號通路活化，使氧化應激反應增強，促使機體生成大量可誘導IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子生成的活性氧 (ROS) 的生成，此外，其還可誘導中性粒細胞等炎性細胞遷移至病灶位置，并在肺部釋放大量可加重肺損傷的炎性介質(zhì)和細胞因子[14]。有學者研究指出，肺部感染患者血漿AngⅡ水平與患者病情嚴重程度和病死率呈顯著正相關(guān)，而對AngⅡ和PRA的阻斷或抑制可能是肺部感染炎癥反應治療的潛在機制[15]。而本研究結(jié)果則表明頭孢哌酮聯(lián)合纖支鏡治療肺部感染能夠通過對血清PRA 和AngⅡ水平的降低來緩解機體異常炎癥狀態(tài)，促使多種促炎性細胞因子水平降低，這可能是其治療肺部感染的一種機制，而且血清PRA和AngⅡ水平的監(jiān)測可用于肺部感染患者治療過程及炎癥進展和轉(zhuǎn)歸的判斷和評價。

綜上所述，頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合纖支鏡治療嚴重肺部感染效果確切，其能提高細菌清除率，降低炎癥水平，降低腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性，降低血清PRA、AngⅡ水平，明顯改善動脈血氣分析指標，進而可有效控制肺部感染，縮短患者臨床癥狀、體征改善時間和住院時間，而且治療安全性高，值得臨床推廣應用。