李 浩 李鐵男 劉曉明 韓憲偉 王 強(qiáng)

王凱波1 劉 悅1 林 偉1 金春林1

1沈陽(yáng)市第七人民醫(yī)院皮膚科，遼寧沈陽(yáng)，110003；2香港大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚科，廣東深圳，518053

白癜風(fēng)為一種常見的局限或泛發(fā)性皮膚黏膜色素脫失性皮膚病。病因尚未明確，考慮可能與遺傳、自身免疫、黑素細(xì)胞自身破壞等因素相關(guān)。通過大量臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，此病患者易合并其他自身免疫性疾病，如斑禿、銀屑病、甲狀腺疾病等。本文通過收集整理合并不同自身免疫性疾病的白癜風(fēng)患者臨床數(shù)據(jù)，進(jìn)行回顧性分析比較，并做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以探討白癜風(fēng)與其他自身免疫性疾病是否存在關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2015年9月至2018年11月就診于我院皮膚科門診的130例白癜風(fēng)患者。A組：合并其他一種穩(wěn)定期自身免疫性疾病患者65例，其中銀屑病6例，斑禿4例，紅斑狼瘡3例，大皰性類天皰瘡2例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎7例，糖尿病25例，甲狀腺疾病(甲亢或甲減)18例。B組：既往健康，單純患白癜風(fēng)患者65例。

1.2 診斷及入選條件 通過詢問患者病史、查體及皮膚CT檢查，入選患者均可明確診斷為白癜風(fēng)?；颊呔鶠槌赡耆耍瑹o孕婦、無明確白癜風(fēng)家族史、無精神疾病及嚴(yán)重器質(zhì)性疾病病史。A組患者有且僅有一種前文提及的自身免疫性疾病。入組前，原有疾病病情穩(wěn)定，已停藥或處于常年基本維持治療中。B組患者既往健康，無其他疾病。兩組白癜風(fēng)患者均為首次發(fā)病、首次治療。

1.3 方法 記錄患者年齡、性別、白癜風(fēng)發(fā)病時(shí)間、分型、分期、既往史、家族史、實(shí)驗(yàn)室檢查，同時(shí)隨診患者白癜風(fēng)治療效果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析組間比較采用χ2檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 130例患者中，男53例，女77例，男女比例1∶1.45。年齡18～67歲，平均發(fā)病年齡(33.64±12.18)歲，病程0.25～12個(gè)月，平均(3.12±2.31)個(gè)月。A組：男25例，女40例，男女比例1∶1.6。年齡18～67歲，平均發(fā)病年齡(36.54±15.27)歲。B組：男28例，女37例，男女比例1∶1.32。年齡18～61歲，平均發(fā)病年齡(28.35±18.47)歲。兩組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 分期分型 白癜風(fēng)根據(jù)皮疹表現(xiàn)可分為尋常型、節(jié)段型。根據(jù)病情發(fā)展可分為進(jìn)展期、穩(wěn)定期[1]。A組患者尋常型53例，其中局限型21例,散發(fā)型17例,面肢端型15例,泛發(fā)型0例；節(jié)段型12例。B組患者尋常型41例，其中局限型18例,散發(fā)型14例,面肢端型9例,泛發(fā)型0例；節(jié)段型24例。兩組患者尋常型亞型間人數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，A組患者尋常型明顯多于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A、B兩組患者進(jìn)展期與穩(wěn)定期人數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 入選患者首次就診均完善血常規(guī)、肝腎功、血電解質(zhì)、免疫球蛋白、補(bǔ)體檢查。結(jié)果提示A組伴發(fā)貧血的比率高于B組(男Hb<120 g/L或女Hb<110 g/L)(A組18例，B組5例;χ2=8.927，P<0.01)、低蛋白血癥(TP<60 g/L和/或ALB<30 g/L)(A組17例，B組3例；χ2=11.582，P<0.01)、免疫球蛋白(正常值：IgG 7～16 g/L；IgA 0.7～4 g/L；IgM 0.4～2.3 g/L)和/或補(bǔ)體異常(正常值：C3 0.9～1.8 g/L；C4 0.1～0.4 g/L)(A組58例，B組40例;χ2=9.672,P<0.01)，且兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝功(A組28例，B組19例;χ2=2.699，P>0.05)、腎功(A組4例，B組1例;χ2=1.872，P>0.05)、血電解質(zhì)(A組11例，B組5例;χ2=2.566，P>0.05)，兩組化驗(yàn)異常人數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 A組和B組白癜風(fēng)分型、分期情況比較 例(%)

初診時(shí)，A組患者進(jìn)展期、穩(wěn)定期免疫球蛋白和/或補(bǔ)體異常共58例，兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.624，P>0.05)。B組患者免疫球蛋白和/或補(bǔ)體異常共40例，進(jìn)展期較穩(wěn)定期更容易出現(xiàn)免疫球蛋白和/或補(bǔ)體異常，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.867，P<0.01)。進(jìn)展期內(nèi)，雖然B組節(jié)段型患者明顯多于A組，但兩組各型患者總數(shù)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.494，P>0.05)。穩(wěn)定期內(nèi)，兩組各亞型間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但A組各亞型患者總數(shù)明顯多于B組(χ2=14.034，P<0.01)。130例患者中，進(jìn)展期免疫球蛋白和/或補(bǔ)體異常明顯多于穩(wěn)定期，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.023，P<0.01)(表2)。

2.4 治療及療效 A組65例患者中，失訪19例，隨訪46例。B組65例患者中，失訪21例，隨訪44例。安排隨訪時(shí)間分別為1個(gè)月、3個(gè)月。治療方案參考《白癜風(fēng)診療共識(shí)(2014版)》[2]，外用強(qiáng)效激素鹵米松乳膏(商品名：澳能，香港澳美制藥廠)及0.1%他克莫司軟膏(商品名：普特彼，安斯泰來制藥(中國(guó))有限公司)交替使用，口服復(fù)方甘草酸苷片(商品名：派甘能，西安利君制藥有限責(zé)任公司)及祛白湯(院內(nèi)自制中藥顆粒)。130例患者近半年內(nèi)均未系統(tǒng)應(yīng)用激素、免疫抑制劑、生物制劑等藥物，A組患者原自身免疫性疾病病情穩(wěn)定，入組時(shí)已停用原治療藥物或處于常年維持治療階段。隨訪患者中，治療療效評(píng)定參考《白癜風(fēng)臨床分型及療效標(biāo)準(zhǔn)(2003年修定稿)》[1]。痊愈：白斑全消，恢復(fù)正常膚色。顯效：白斑部分消退，恢復(fù)正常膚色面積≥50%原皮疹面積。好轉(zhuǎn)：白斑部分消退或縮小。無效：皮疹無好轉(zhuǎn)或加重。有效=痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)。

2.5 結(jié)果 治療1個(gè)月、3個(gè)月，A、B兩組同期不同亞型間有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相同亞型治療1個(gè)月和3個(gè)月時(shí)，有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1個(gè)月，A組有效率明顯低于B組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.425，P<0.05)。治療3個(gè)月，A組、B組有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.739，P>0.05)(表3)。

表2 A組和B組免疫球蛋白/補(bǔ)體異常比較 例(%)

表3 A組和B組白癜風(fēng)療效比較 例(%)

3 討論

白癜風(fēng)是一種獲得性皮膚黏膜色素脫失性疾病，病因尚未明確，很多學(xué)者認(rèn)為自身免疫因素在白癜風(fēng)發(fā)病中占重要地位[3]。臨床中發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者更容易合并其他自身免疫性疾?。孩?0%～15%的白癜風(fēng)患者同時(shí)存在自身免疫性疾病，而普通人群中自身免疫性疾病的發(fā)病率僅有1%～2%，這是白癜風(fēng)與自身免疫之間最明顯的相關(guān)因素[4]。Hadi等[5]通過調(diào)查1487例患者發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者中甲狀腺疾病、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力、紅斑狼瘡等自身免疫相關(guān)性疾病的患病率明顯升高。有文獻(xiàn)報(bào)道[6]，甲狀腺疾病是白癜風(fēng)最常見的并發(fā)疾病，其次為銀屑病、糖尿病和斑禿。以上調(diào)查從流行病學(xué)角度證實(shí)了白癜風(fēng)與其他自身免疫性疾病存在聯(lián)系。②最近的研究表明，白癜風(fēng)與自身免疫性疾病有共同的遺傳基因位點(diǎn)[7，8]。Jin等[9]發(fā)現(xiàn)兩者密切相關(guān)的基因位點(diǎn)包括RERE,PTPN22,IFIH1,CD80等。③免疫調(diào)節(jié)治療對(duì)白癜風(fēng)有效[10]。④白癜風(fēng)患者中，與自身免疫相關(guān)的抗體：ATPO、ATG、ANA、AGPCA、ASMA、AMA、抗腎上腺抗體等陽(yáng)性率明顯升高[11]。以上的研究證實(shí)了白癜風(fēng)與其他自身免疫性疾病之間存在一定聯(lián)系。本文通過回顧性分析，探討比較單純與合并其他自身免疫性疾病的白癜風(fēng)患者的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病程方面是否存在差異。筆者將首診的白癜風(fēng)患者按條件分為兩組，兩組間年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮白癜風(fēng)患者是否易伴發(fā)自身免疫性疾病，可能與年齡、性別無關(guān)，這與以往關(guān)于此病的流行病學(xué)研究相一致[12]。Van Geel等[13]通過實(shí)驗(yàn)室研究證實(shí)節(jié)段型白癜風(fēng)患者皮膚和血液中存在黑素細(xì)胞抗原，而尋常型白癜風(fēng)患者更易表現(xiàn)出由CD8+黑素細(xì)胞特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，推測(cè)兩型致病機(jī)制可能不同。本次研究中顯示A組較B組患者，尋常型白癜風(fēng)發(fā)病率明顯高于節(jié)段型，從臨床角度佐證了尋常型白癜風(fēng)可能與自身免疫更具相關(guān)性。本研究中，A組患者更易伴發(fā)貧血及低蛋白血癥，考慮可能與既往免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)。

目前關(guān)于白癜風(fēng)患者IgG、IgA、IgM、C3、C4中，最具參考價(jià)值的指標(biāo)，意見尚未統(tǒng)一[14，15]。但有研究顯示經(jīng)過治療的白癜風(fēng)患者免疫球蛋白及補(bǔ)體可以調(diào)節(jié)，病情穩(wěn)定后兩者可恢復(fù)或接近正常水平[14]。本研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期較穩(wěn)定期更易出現(xiàn)免疫球蛋白及補(bǔ)體的異常，從另一個(gè)角度證明了以上觀點(diǎn)。B組進(jìn)展期節(jié)段型白癜風(fēng)患者免疫球蛋白、補(bǔ)體異常人數(shù)明顯多于A組，考慮相對(duì)于自身免疫因素而言，節(jié)段型白癜風(fēng)發(fā)病可能與皮膚和血液中黑素細(xì)胞抗原更具相關(guān)性[13]。

A、B兩組患者近期均未系統(tǒng)應(yīng)用激素、免疫抑制劑，或采用激光等特殊治療手段干預(yù)，選取隨訪滿3個(gè)月的白癜風(fēng)患者。結(jié)果顯示：1個(gè)月，A組有效率明顯低于B組；3個(gè)月，A組、B組兩組有效率無差異。治療期間，A、B兩組同期不同亞型間有效率無差異，相同亞型1個(gè)月、3個(gè)月有效率無差異，排除了不同亞型對(duì)于療效判斷的影響。另外，A組患者進(jìn)展期、穩(wěn)定期的免疫球蛋白、補(bǔ)體的異常人數(shù)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；穩(wěn)定期A組明顯多于B組，考慮合并其他免疫系統(tǒng)疾病患者免疫球蛋白及補(bǔ)體恢復(fù)正常所需的時(shí)間可能更長(zhǎng)。

白癜風(fēng)的發(fā)病一直以來被認(rèn)為可能與自身免疫相關(guān)，但針對(duì)此病如同時(shí)合并其他自身免疫性疾病是否在臨床中與單純患白癜風(fēng)患者存在差異，目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究并不多見。本文通過比較兩組患者臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病程的差異，探討其他自身免疫性疾病是否對(duì)白癜風(fēng)產(chǎn)生影響，結(jié)果提示：合并其他自身免疫性疾病的患者更容易患尋常型白癜風(fēng)，且易出現(xiàn)貧血、低蛋白血癥、免疫球蛋白和/或補(bǔ)體的異常，患者的病程可能更長(zhǎng)。希望通過本次研究，可以為臨床及科研工作提供借鑒及新的研究思路。