孫瑩，王丹鳳

沈陽(yáng)市第十人民醫(yī)院，沈陽(yáng)110000

肺結(jié)核(PTB)是一種由結(jié)核分歧桿菌感染肺部引起的呼吸道傳染病，典型表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咳血、低熱，持續(xù)3周以上，主要依靠患者的痰培養(yǎng)、胸部X線片、病史、癥狀、體征等綜合結(jié)果來(lái)確診[1]。治療仍以全程督導(dǎo)短程化療(DOTS)[2]為主要方式，療程為6～8周。目前因療程或劑量不足等導(dǎo)致的耐多藥結(jié)核患者數(shù)量逐年上升[3]，所以合適的治療方案為抗結(jié)核的關(guān)鍵，近年來(lái)越來(lái)越多的臨床工作者選擇免疫增強(qiáng)劑輔助治療難治性肺結(jié)核。免疫增強(qiáng)劑胸腺肽為小牛胸腺多肽提取物，有催熟淋巴細(xì)胞作用，增強(qiáng)機(jī)體免疫，可提高抗結(jié)核藥物治療效果[4]。2018年7～9月，我們收集胸腺肽聯(lián)合基礎(chǔ)抗結(jié)核藥治療復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核的臨床完全隨機(jī)對(duì)照(RCT)/半隨機(jī)(CCT)試驗(yàn)，對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 以“胸腺肽”“涂陽(yáng)復(fù)治肺結(jié)核”為中文檢索詞，以“Tuberculosis”“Thymosin”“Re-treated smear positive”為英文檢索詞，在CBM、PubMed、CNKI、Cochrane Library、WanFang、VIP等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行主題、題名、關(guān)鍵詞檢索，并使用百度學(xué)術(shù)搜索引擎檢索相關(guān)資料。由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行檢索以保證檢索結(jié)果的全面性。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為從建庫(kù)至2018年9月1日。

1.2 研究類型 符合以胸腺肽聯(lián)合基礎(chǔ)抗結(jié)核藥治療復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核作為試驗(yàn)組，以基礎(chǔ)抗結(jié)核藥作為對(duì)照組的RCT/CCT試驗(yàn)。

1.3 研究對(duì)象 納入患者均符合《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)WS288-2017》[5]中的肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)，均有結(jié)核病史，且經(jīng)過(guò)一段時(shí)間藥物治療，并經(jīng)過(guò)胸片、細(xì)菌痰涂片培養(yǎng)、細(xì)菌種類鑒定等檢查確診為復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核。

1.4 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用胸腺肽聯(lián)合基礎(chǔ)抗結(jié)核藥，劑型包括注射劑和口服制劑；對(duì)照組采用單純基礎(chǔ)抗結(jié)核藥物(包括異煙肼、利福平、利福噴叮、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、左氧氟沙星、阿米卡星、對(duì)氨基水楊酸異煙肼、丙硫異煙胺等)。

1.5 納入、排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合臨床RCT/CCT試驗(yàn)，可不使用盲法，文種限中英文。②納入患者均符合肺結(jié)核及復(fù)治涂陽(yáng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。③文獻(xiàn)總結(jié)并評(píng)價(jià)了胸腺肽聯(lián)合基礎(chǔ)抗結(jié)核藥與單純基礎(chǔ)抗結(jié)核藥之間療效及不良反應(yīng)的差異。④文獻(xiàn)中具有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)支持評(píng)價(jià)。⑤納入患者均有結(jié)核病史且胸片、細(xì)菌痰涂片培養(yǎng)、細(xì)菌種類鑒定確定為復(fù)治涂陽(yáng)患者。⑥納入患者除有肺結(jié)核外，均無(wú)其他疾病。⑦納入患者在治療期間除應(yīng)用抗結(jié)核藥物及胸腺肽，均未服用其他藥物。

1.5.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非臨床RCT試驗(yàn)、基礎(chǔ)性研究、非中文、英文文獻(xiàn)。②不符合肺結(jié)核復(fù)治涂陽(yáng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③不以胸腺肽為主要干預(yù)措施。④具有其他的臟器功能疾病及精神疾病。⑤長(zhǎng)期服用其他有關(guān)藥物治療。⑥綜述、臨床報(bào)道。

1.5.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)于已納入的文獻(xiàn)，仔細(xì)研讀復(fù)篩，若符合下列任意一條則予以剔除：①數(shù)據(jù)報(bào)道不全。②文獻(xiàn)內(nèi)容重復(fù)。④治療時(shí)間過(guò)短(30 d內(nèi))。

1.6 結(jié)局指標(biāo) 首要指標(biāo)：總有效率、3個(gè)月痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率、肺空洞縮小及閉合率、總不良反應(yīng)率。次要指標(biāo)：病灶吸收率、肝功能損害、藥疹、四肢關(guān)節(jié)痛、低熱、消化道反應(yīng)。

1.7 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者閱讀題名、摘要進(jìn)行初篩，以第一作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)、對(duì)照方法、治療部位、男女比例、樣本例數(shù)、觀察指標(biāo)、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等作為提取內(nèi)容，信息不全的文獻(xiàn)聯(lián)系作者獲取數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)提取后交叉核對(duì)內(nèi)容，用Excel表制作保存，尋求相關(guān)專家作為第三方協(xié)助解決分歧。質(zhì)量評(píng)價(jià)使用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，從以下7個(gè)方面對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：①隨機(jī)序列產(chǎn)生是否充分；②是否隱藏分配；③是否采用盲法干預(yù)；④是否采用盲法評(píng)估；⑤是否有選擇性報(bào)告；⑥是否有發(fā)表偏倚；⑦是否有其他偏倚。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manger5.3、Stata/IC15.0進(jìn)行Meta分析。首先進(jìn)行Q檢驗(yàn)(α=0.1)，計(jì)算統(tǒng)計(jì)量P和I2，當(dāng)P>0.1說(shuō)明無(wú)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型；P<0.1說(shuō)明存在明顯異質(zhì)性，用I2來(lái)評(píng)價(jià)其異質(zhì)性大小，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，進(jìn)行描述性分析。采用下列方法來(lái)解決異質(zhì)性：①嚴(yán)格按照PICO進(jìn)行納入研究。②對(duì)于分類變量可進(jìn)行亞組分析。③使用敏感性分析、Begg秩相關(guān)或Egger線性相關(guān)尋找異質(zhì)性來(lái)源的文獻(xiàn)。④計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量(不推薦) 。⑤選用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料使用優(yōu)勢(shì)比(OR)、風(fēng)險(xiǎn)比(RR)以及95%置信區(qū)間(95%CI)作分析；計(jì)量資料使用加權(quán)均數(shù)差(WMD)、標(biāo)準(zhǔn)化均差(SMD)、95%CI作分析。用漏斗圖、敏感性分析來(lái)評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略共檢索出中文文獻(xiàn)1 027篇、英文文獻(xiàn)5篇，結(jié)合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)16篇[6～21]，受試者共1 501例，其中試驗(yàn)組744例、對(duì)照組757例。文獻(xiàn)來(lái)源及治療地點(diǎn)均為中國(guó)。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的16篇文獻(xiàn)均為RCT試驗(yàn)，其中6篇[7, 8, 11～13, 20]文獻(xiàn)具體到隨機(jī)的方法，12篇[6, 8, 9, 11～17, 19, 20]文獻(xiàn)提到了總有效率；12篇[7～13, 15, 17, 18, 20, 21]文獻(xiàn)提到了病灶吸收率；13篇[7～10, 12～19, 21]文獻(xiàn)[7～10, 12～19, 21]提到了三個(gè)月痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率；13篇[6, 8～10, 12～17, 19～21]文獻(xiàn)提到了肺空洞縮小及閉合率；15篇[6～20]文獻(xiàn)提到了總體不良反應(yīng)率。未有不全數(shù)據(jù)報(bào)告。圖1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：a結(jié)局指標(biāo)：①總體有效率；②病灶吸收；③結(jié)核菌痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰；④肺空洞縮小及閉合。b不良反應(yīng)：①肝功能損害；②腎功能損害；③藥疹；④關(guān)節(jié)痛；⑤低熱；⑥消化道反應(yīng)；⑦頭暈失眠；⑧總不良反應(yīng)率。H異煙肼，R利福平，L利福噴叮，E乙胺丁醇，Z吡嗪酰胺，S鏈霉素，Lfx左氧氟沙星，Am阿米卡星，D對(duì)氨基水楊酸異煙肼，T丙硫異煙胺。

2.3 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估 納入的16篇文獻(xiàn)均提到了隨機(jī)，6篇文獻(xiàn)具體到隨機(jī)方法，其余并未知其隨機(jī)方法。由于盲法、分配隱藏對(duì)于本次分析影響并不大，故納入不清楚風(fēng)險(xiǎn)。有5篇[7, 10, 18, 19, 21]文獻(xiàn)考慮到可能存在選擇性報(bào)告，2篇[8, 12]文獻(xiàn)可能存在發(fā)表性偏倚。

2.4 結(jié)局指標(biāo)分析

2.4.1 總有效率 12篇文獻(xiàn)進(jìn)行了總有效率分析，Chi2=3.46，I2=0%，P=0.98>0.1，文獻(xiàn)具有同質(zhì)性，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，進(jìn)行效應(yīng)量合并，試驗(yàn)組、對(duì)照組總有效率分別為93.54%、76.06%，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組(OR=0.17，95%CI0.14～0.21，P<0.000 01)。

2.4.2 病灶吸收率 12篇文獻(xiàn)進(jìn)行了用藥后病灶吸收率統(tǒng)計(jì)，Chi2=1.88，I2=0%，P=1.00>0.1，文獻(xiàn)具有同質(zhì)性，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，進(jìn)行效應(yīng)量合并，試驗(yàn)組、對(duì)照組病灶吸收率分別為90.15%、72.85%，試驗(yàn)組病灶吸收率高于對(duì)照組(OR=3.84，95%CI2.70～5.45，P<0.000 01)。

2.4.3 3個(gè)月痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率 13篇文獻(xiàn)總結(jié)了用藥3個(gè)月后痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率，分析顯示Chi2=9.22，I2=0%，P=0.68>0.1，文獻(xiàn)具有同質(zhì)性，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，試驗(yàn)組與對(duì)照組轉(zhuǎn)陰率分別為79.88%、58.94%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.42，95%CI2.52～4.65，P<0.000 01)。

2.4.4 肺空洞縮小及閉合率 13篇文獻(xiàn)總結(jié)了用藥后肺空洞縮小及閉合率，分析顯示Chi2=5.31，I2=0%，P=0.95>0.1，文獻(xiàn)具有同質(zhì)性，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，試驗(yàn)組與對(duì)照組肺空洞縮小及閉合率分別為79.85%、63.14%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.52，95%CI1.90～3.36，P<0.000 01)。

2.4.5 總不良反應(yīng)發(fā)生率 15篇文獻(xiàn)總結(jié)了用藥后總不良反應(yīng)發(fā)生率，分析顯示Chi2=0.27，I2=16%，P=0.27>0.1，文獻(xiàn)具有同質(zhì)性，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，試驗(yàn)組與對(duì)照組總不良反應(yīng)率分別為13.53%、17.63%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.73，95%CI0.55～0.97，P=0.03<0.05)。由于總不良反應(yīng)中包括多種不良反應(yīng)，故針對(duì)總不良反應(yīng)發(fā)生情況，對(duì)胸腺肽引起的肝功能減退、藥疹、關(guān)節(jié)痛、低熱、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)出現(xiàn)率進(jìn)行再次分組分析。

2.4.5.1 肝功能損害 15篇總結(jié)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)中，有8篇文獻(xiàn)提到并總結(jié)了用藥后肝功能損害，分析顯示，Chi2=1.23，I2=0%，P=0.99>0.1，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，OR=0.90，95%CI0.48～1.66，P=0.72>0.05，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.5.2 藥疹(藥物性皮炎) 11篇文獻(xiàn)提到并總結(jié)了用藥后肝功能損害，結(jié)果顯示，Chi2=5.22，I2=0%，P=0.88>0.1，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，OR=1.14，95%CI0.58～2.21，P=0.71>0.05，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.5.3 四肢關(guān)節(jié)痛 11篇文獻(xiàn)提到并總結(jié)了用藥后四肢關(guān)節(jié)疼痛，結(jié)果顯示，Chi2=5.21，I2=0%，P=0.88>0.1，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，試驗(yàn)組與對(duì)照組關(guān)節(jié)痛發(fā)生率分別為2.7%、5.8%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.45，95%CI0.25～0.84，P=0.01<0.05)。

2.4.5.4 低熱 10篇文獻(xiàn)提到并總結(jié)了用藥后低熱現(xiàn)象，結(jié)果顯示，Chi2=6.38，I2=0%，P=0.70>0.1，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，OR=0.74，95%CI0.37～1.49，P=0.40>0.05，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.5.5 消化道反應(yīng) 8篇文獻(xiàn)提到并總結(jié)了用藥后消化道反應(yīng)，結(jié)果顯示，Chi2=0.59，I2=0%，P=1.00>0.1，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，OR=0.78，95%CI0.44～1.37，P=0.38>0.05，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 發(fā)表偏倚及敏感性分析 分析試驗(yàn)組與治療組總有效率在治療復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核的發(fā)表偏倚上，文獻(xiàn)分布基本對(duì)稱(見(jiàn)圖1)。其在總有效率的Begg′s檢驗(yàn)中Pr>|Z|=0.086>0.05，提示納入文獻(xiàn)不存在明顯的偏倚；另外在總有效率的Egger檢驗(yàn)中Slope(斜率)P>|t|=0.942，Bias(偏倚)P>|t|=0.112>0.1，同樣提示納入文獻(xiàn)不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖1 總有效率的漏斗圖

3 討論

復(fù)治肺結(jié)核多數(shù)為初治失敗、初次復(fù)發(fā)、慢性排菌者及其他復(fù)治的肺結(jié)核；復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核多為完成預(yù)定的初治化療療程后，其痰菌又出現(xiàn)了陽(yáng)性結(jié)核菌的肺結(jié)核患者。在多種藥物抗藥性的結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查中，我國(guó)位居第二。復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者是結(jié)核病的主要傳染源之一，治療難度大且易出現(xiàn)耐藥，一旦出現(xiàn)耐藥，需要選用二線抗結(jié)核藥[對(duì)氨基水楊酸、乙(丙)硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、特列齊酮、對(duì)氨基水楊酸異煙肼等]及注射用抗結(jié)核藥物(鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等)。復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核較初治結(jié)核，治療時(shí)間更長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率高。因此在治療時(shí)，尋找更有效、不良反應(yīng)少的藥物，顯得尤為重要。為了增加療效降低不良反應(yīng)，臨床上治療該疾病時(shí)在基礎(chǔ)療法上加用免疫增強(qiáng)劑。胸腺肽是一種由胸腺組織分泌的有生理活性的多肽，有效成份主要包括胸腺素α1、胸腺生成素、胸腺體液因子等，通過(guò)誘導(dǎo)T細(xì)胞分化、增強(qiáng)細(xì)胞因子生成、增強(qiáng)B細(xì)胞抗體應(yīng)答，以增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性[22]。因此，在治療復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核時(shí)，使用基礎(chǔ)抗結(jié)核藥的同時(shí)，聯(lián)合使用胸腺肽可以使機(jī)體免疫細(xì)胞活性增強(qiáng)，實(shí)現(xiàn)更好的治療效果。

本次Meta分析表明，胸腺肽聯(lián)合基礎(chǔ)抗結(jié)核藥治療復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核的總有效率優(yōu)于單用基礎(chǔ)抗結(jié)核藥物；胸腺肽聯(lián)合基礎(chǔ)抗結(jié)核藥的病灶吸收率、3個(gè)月痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率、肺空洞縮小及閉合率方面優(yōu)于單用基礎(chǔ)抗結(jié)核藥；四肢關(guān)節(jié)痛發(fā)生率低于單用基礎(chǔ)抗結(jié)核藥，其他不良反應(yīng)方面(肝功能損害、藥疹、低熱、消化道反應(yīng))兩組的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]四肢關(guān)節(jié)痛發(fā)生率的降低可能與以下原因有關(guān)：胸腺肽本身能夠?qū)︻愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有治療作用[23]；另外作為免疫調(diào)節(jié)劑，胸腺肽能夠增強(qiáng)體內(nèi)IL-2、IL-3的表達(dá)，而起到止痛作用[24]。

本研究納入的16篇文獻(xiàn)中，缺少外文文獻(xiàn)，且僅有一篇文獻(xiàn)納入樣本量達(dá)到200例，未來(lái)需要更多的多中心、大樣本的研究資料，為臨床循證醫(yī)學(xué)提供可靠的依據(jù)。