薛 琴 傳鋒彬 唐 甦

非小細(xì)胞肺癌的常規(guī)療法包括姑息性放療、手術(shù)切除及化療等[1]。由于肺癌早期的癥狀往往并不典型，僅有咳痰和咳嗽等癥狀，極易被患者及其家屬所忽略，半數(shù)以上的患者確診時(shí)已喪失了手術(shù)切除的時(shí)機(jī)。肺癌的死亡率高居女性的第二位，男性的第一位，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，我國(guó)肺癌的死亡例數(shù)占所有惡性腫瘤死亡例數(shù)的22.9%[2]。粒子植入療法作為一種近距離放療手段，單純采用只能作為腫瘤姑息治療，雖然對(duì)腫瘤局部具有較為確切的治療效果，但無法作為手術(shù)治療和化療的替代治療，而且還必須注意放射衰變后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的可能。貝伐單抗在抑制腫瘤組織生長(zhǎng)的過程中能有效控制肺癌的轉(zhuǎn)移，且VEGF靶點(diǎn)的基因較為穩(wěn)定，可以與藥物結(jié)合而不易出現(xiàn)抗藥性[3]。本研究主要分析了CT引導(dǎo)下125I粒子植入聯(lián)合貝伐單抗對(duì)非小細(xì)胞肺癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2018年6月我院的80例非小細(xì)胞肺癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診，無法采取手術(shù)切除的Ⅲa～Ⅳ期患者，均知情同意，且預(yù)期生存期超過半年。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重的出血性疾病和高血壓患者，既往采取過抗抑郁治療或有精神病史者，出血體質(zhì)以及凝血機(jī)制障礙患者。用抽簽法隨機(jī)分為2組。觀察組40例，男性25例，女性15例；年齡49～82歲，平均(59.74±8.32)歲；Ⅲa期16例，Ⅲb 期14例，Ⅳ期10例。對(duì)照組40例，男性26例，女性14例；年齡50～83歲，平均(58.36±7.24)歲；Ⅲa期16例，Ⅲb 期15例，Ⅳ期9例。2組的基線資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

2組均采取DP方案(第1天靜脈滴注多西他賽 75 mg/m2，第 1～3天靜脈滴注順鉑40 mg/m2，1周期為21天)化療。對(duì)照組在CT引導(dǎo)下植入125I粒子，方法如下：局部麻醉后在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺植入125I粒子，先植入患者腫瘤中心平面，植入粒子的針間隔保持為 1 cm，采用CT引導(dǎo)進(jìn)行精確定位，將植入針穿刺入患者病灶的遠(yuǎn)側(cè)邊緣，再進(jìn)行回抽，確定未出現(xiàn)血液回流后，每隔大約 1.0 cm將一顆125I粒子植入，大血管與125I粒子之間的距離必須超過1.0 cm。觀察組在CT引導(dǎo)下植入125I粒子的基礎(chǔ)上聯(lián)合靜脈注射貝伐單抗(S20100024，羅氏制藥公司)7.5 mg/kg，每周3次，共給藥18周。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)[4]對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的療效進(jìn)行判斷，分為疾病進(jìn)展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)以及完全緩解(CR)。有效為PR和CR之和。采用KPS評(píng)分判斷2組的生活質(zhì)量，①改善：患者的KPS評(píng)分與治療前相比增加的幅度>10分；②減退：患者的KPS評(píng)分與治療前相比降低的幅度>10分；③穩(wěn)定：患者的KPS評(píng)分與治療前相比增加或者降低的幅度<10分。

于治療前后抽取4 ml的靜脈血，用ELISA法測(cè)定MIF及VEGF水平，試劑盒均購(gòu)自成都安普諾生物公司。

記錄患者惡心嘔吐、氣胸、血小板減少、咳血、白細(xì)胞減少、高血壓等不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，2組間計(jì)量資料對(duì)比用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效對(duì)比

觀察組的有效率(70.00%)明顯高于對(duì)照組(47.50%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.178，P=0.041)，見表1。

表1 2組療效對(duì)比(例，%)

2.2 2組生活質(zhì)量對(duì)比

觀察組的生活質(zhì)量改善率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組生活質(zhì)量對(duì)比(例，%)

2.3 2組MIF、VEGF表達(dá)水平對(duì)比

2組治療后的MIF、VEGF表達(dá)水平明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯更低(P<0.05)，見表3。

2.4 不良反應(yīng)

2組的惡心嘔吐、氣胸、血小板減少、咳血、白細(xì)胞減少、高血壓等發(fā)生率無明顯的差異(P>0.05)，見表4。

表3 2組MIF、VEGF表達(dá)水平對(duì)比

表4 2組不良反應(yīng)對(duì)比(例,%)

3 討論

肺癌的死亡率已經(jīng)連續(xù)多年超過乳腺癌、前列腺癌以及結(jié)直腸癌死亡率的總和[5]。如何有效治療非小細(xì)胞肺癌，已成為目前腫瘤科臨床醫(yī)師、藥物工作者和研究學(xué)者重點(diǎn)關(guān)注的一項(xiàng)內(nèi)容。放射性粒子125I通過釋放γ射線，對(duì)細(xì)胞的DNA雙鏈進(jìn)行破壞，使細(xì)胞失去增殖能力；具有照射時(shí)間長(zhǎng)，劑量率低，半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，可以使乏氧細(xì)胞獲取充足的時(shí)間進(jìn)行再氧化，促進(jìn)休眠期的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入到分裂期，變成極易被殺滅的增殖期細(xì)胞，從而促進(jìn)肺癌患者的腫瘤組織受到毀滅性的殺傷[6]。但是放療作為局部療法，無法解決潛在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

隨著細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，對(duì)于肺癌的研究逐漸聚焦到靶向藥物。貝伐單抗是應(yīng)用最為廣泛的一種抗VEGF重組人源化Ig G1型單克隆抗體[7]。貝伐單抗最先主要用于腎細(xì)胞癌的治療中，隨著研究的不斷深入，其被逐漸推廣到前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌以及肺癌。貝伐單抗與VEGF結(jié)合后，會(huì)使VEGF的活性喪失，進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤血管生成的作用[8]。同時(shí)，貝伐單抗對(duì)VEGF的抑制效果還能有效促進(jìn)腫瘤血管往正?；姆较蜻M(jìn)一步發(fā)展，有助于重建腫瘤的血管網(wǎng)絡(luò)[9]。而腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的變化能促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)部的血供更豐富以及血管更通暢，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的氧化作用以及藥物輸送，有助于化療藥物進(jìn)入腫瘤的內(nèi)部，可以更為有效地發(fā)揮抗腫瘤效果。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的有效率明顯高于對(duì)照組；表明CT引導(dǎo)下125I粒子植入以及貝伐單抗可以協(xié)同產(chǎn)生更為顯著的腫瘤治療效果，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，因此聯(lián)合應(yīng)用是可行的。

VEGF是最重要的一種具有介導(dǎo)腫瘤新血管生成作用的因子，與非小細(xì)胞肺癌的腫瘤進(jìn)展和血管生成緊密相關(guān)。非小細(xì)胞肺癌患者的VEGF表達(dá)水平如果升高，則表明患者的預(yù)后情況較差。多項(xiàng)回顧性臨床研究均發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中VEGF的基因表達(dá)水平和VEGF的多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后具有緊密的相關(guān)性[10]。VEGF的表達(dá)水平是卵巢癌患者的一種獨(dú)立預(yù)后因素。MIF作為一種免疫活性物質(zhì)以及前炎癥因子，其在腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移中具有重要的作用。2組治療后的MIF、VEGF表達(dá)水平明顯降低，且觀察組明顯更低；表明聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗能通過抑制MIF及VEGF等腫瘤侵襲關(guān)鍵因子的表達(dá)，更為有效地控制新生血管的形成，改善患者的預(yù)后。

綜上所述，CT引導(dǎo)下125I粒子植入聯(lián)合貝伐單抗對(duì)非小細(xì)胞肺癌具有顯著的療效，能下調(diào)MIF、VEGF的表達(dá)，改善患者生活質(zhì)量。