郭彥彥，郭 飛，李 彤，李雨晨，黃荷鳳，劉欣梅

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院胚胎源性疾病研究所，上海市胚胎源性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200030

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是孕期最常見的代謝性疾病，主要包含高血糖、高胰島素和高血脂三方面的代謝紊亂[1]。GDM 發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢(shì)，其患病率高達(dá)16.9%[2]。GDM 的定義是孕婦在妊娠前糖代謝正?；虼嬖跐撛诘奶悄土繙p退，妊娠期中、晚期才出現(xiàn)或確診的糖尿病[3]。宮內(nèi)高糖環(huán)境可以不同程度地影響母嬰結(jié)局并導(dǎo)致遠(yuǎn)期危害[3-4]。GDM 會(huì)增加孕婦發(fā)生妊娠期高血壓、剖宮產(chǎn)、巨大兒、死產(chǎn)、新生兒代謝紊亂等風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。有GDM 史的女性中，約20%在產(chǎn)后5 ～10 年內(nèi)發(fā)展為2 型糖尿病、心血管疾病等，其子代發(fā)生2 型糖尿病、肥胖等代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍左右[7-12]。

多項(xiàng)研究[13-15]表明GDM 孕婦發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增高，考慮可能機(jī)制是GDM 患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、凝血/ 纖溶系統(tǒng)相關(guān)因子以及血液流變學(xué)發(fā)生改變。凝血四項(xiàng)、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體（D-dimer）是臨床工作中常用的監(jiān)測(cè)凝血、纖溶狀態(tài)的指標(biāo)。本研究旨在分析孕晚期正常孕婦與GDM 孕婦分娩前的凝血四項(xiàng)、FIB 和D-dimer 水平的差異，并分析血糖水平與上述凝血指標(biāo)之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集孕晚期臨近分娩的132 例GDM 孕婦（GDM組）和160 名健康孕婦（對(duì)照組）的血樣。GDM 組的平均年齡為（32.65±4.29）歲，對(duì)照組的平均年齡為（32.49±4.21）歲。本研究已獲得研究對(duì)象的知情同意以及醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎妊娠。②在妊娠24 ～28 周行口服糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）檢查并診斷為GDM。③無主要系統(tǒng)的疾病，如內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、傳染性疾病、免疫性疾病、神經(jīng)精神系統(tǒng)以及遺傳性疾病等。④除GDM 外，無其他的妊娠合并癥或者并發(fā)癥。⑤無嚴(yán)重胎兒異常。

1.2 GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用國際糖尿病與妊娠研究組（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。于妊娠24 ～28 周行75 g OGTT，空腹血糖臨界值為5.1 mmol/L，服糖后1 h 血糖臨界值為10.0 mmol/L，服糖后2 h 血糖臨界值為8.5 mmol/L；任何一項(xiàng)血糖值等于或超過上述標(biāo)準(zhǔn)，即可診斷為GDM[16]。

1.3 數(shù)據(jù)收集

收集研究對(duì)象的基本資料，包括年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、孕期體質(zhì)量增長、收縮壓、舒張壓、生產(chǎn)史、妊娠方式、分娩方式、胎盤質(zhì)量、分娩周齡、新生兒出生體質(zhì)量等。收集血液樣本指標(biāo)數(shù)據(jù)，包括OGTT 0、1、2 h 血糖，部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT） ， 凝 血酶時(shí)間（thrombin time，TT） ，血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT） ，D-dimer、FIB 和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）。

1.4 檢測(cè)方法

采用葡萄糖氧化酶法在自動(dòng)分析儀上測(cè)定血糖（ADVIA-1650，Bayer 公司，德國）。2 組均抽取晨空腹肘靜脈血，加入比例1:9 的枸櫞酸鈉抗凝管抗凝，利用全自動(dòng)血凝儀（STA Compact Max，Stago 公司，法國）及配套試劑于2 h 內(nèi)完成PT、APTT、TT、INR、FIB 及D-dimer的測(cè)定，嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書的操作流程進(jìn)行。孕期體質(zhì)量增加是指分娩前體質(zhì)量與孕前體質(zhì)量的差值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 和R 3.6.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于連續(xù)型變量進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)；如果數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布且方差齊，使用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較； 數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布時(shí)，則使用Wilcoxon 非參數(shù)檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)定性資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)2 組有差異的凝血指標(biāo)進(jìn)一步采用多元線性回歸分析血糖水平與凝血相關(guān)指標(biāo)之間的相關(guān)性。數(shù)據(jù)用±s 或頻數(shù)（百分比）表示。P值經(jīng)雙側(cè)檢驗(yàn)得出，P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組社會(huì)人口學(xué)資料比較

2 組孕婦在年齡、民族、生產(chǎn)史、妊娠方式、分娩方式、孕前BMI、收縮壓、舒張壓、胎盤質(zhì)量、分娩周齡以及新生兒出生體質(zhì)量方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組孕婦孕期體質(zhì)量的增長高于GDM 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），見表1。

表1 2 組孕婦一般情況的比較Tab 1 Comparison of general data between the two groups

Continued Tab

2.2 2 組凝血和血糖相關(guān)指標(biāo)比較

2 組APTT、TT、PT 以及D-dimer 的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），GDM 組FIB 和INR 顯著高于對(duì)照組（P=0.003，P=0.005），GDM 組OGTT 0 h、1 h 和2 h 的血糖均顯著高于對(duì)照組（均P=0.000），見表2。

表2 對(duì)照組與GDM 組孕婦分娩前凝血及血糖指標(biāo)的比較Tab 2 Comparison of blood coagulation and glucose indexes between control group and GDM group before delivery

2.3 FIB、INR 與OGTT 血糖水平的相關(guān)性

校正孕婦年齡、孕婦孕前BMI、孕期體質(zhì)量增長等因素后建立多元線性回歸模型，結(jié)果顯示：FIB 分別與OGTT 1 h 血 糖（r=0.28，P=0.000）、OGTT 2 h 血 糖（r=0.20，P=0.000）呈正相關(guān)（圖1）；但FIB 與OGTT 0 h 血糖（P=0.505）即空腹血糖無相關(guān)性。INR 與OGTT 0 h 血 糖（P=0.077）、1 h 血 糖（P=0.2521）、2 h 血 糖（P=0.461）均無相關(guān)性。

圖1 FIB 與OGTT 1 h（A）和2 h（B）血糖的相關(guān)性Fig 1 Correlations between FIB and values of OGTT at 1 h (A) and 2 h (B)

3 討論

孕期促凝血因子水平的升高，抗凝血因子的相對(duì)減少以及纖溶系統(tǒng)的改變，導(dǎo)致孕婦的血液相比于非妊娠育齡期婦女處于相對(duì)高凝狀態(tài)[2,13]。妊娠本身就是育齡期女性發(fā)生靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。多種妊娠并發(fā)癥能促進(jìn)母體血栓或者胎盤內(nèi)血管血栓的形成[18]。GDM 是孕期常見的并發(fā)癥，常伴隨一系列代謝紊亂、血管內(nèi)皮系統(tǒng)損傷、凝血/纖溶系統(tǒng)因子改變以及血小板功能異常等[13,19]；這些損傷或者改變使GDM 孕婦的血液高凝狀態(tài)較正常孕婦更為顯著[19]。GDM孕婦更易并發(fā)妊娠期高血壓以及不明原因的胎死宮內(nèi)，均與GDM 孕婦的血液高凝密切相關(guān)[19]。既往關(guān)于GDM 孕婦血液高凝的研究主要集中在各類凝血和纖溶相關(guān)分子的改變及相關(guān)機(jī)制，至于凝血或者纖溶相關(guān)分子與血糖之間的相關(guān)性研究并不多見。因此，本研究旨在探究GDM 孕婦孕晚期凝血指標(biāo)的改變及其與血糖值之間的相關(guān)性。

FIB 是由肝臟產(chǎn)生的重要的止血蛋白，也是纖維蛋白的前體[20]。在凝血過程中，凝血酶通過蛋白水解的方式介導(dǎo)FIB 轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，纖維蛋白容易沉積在血管壁上為血凝塊的形成提供基質(zhì)成分，從而也為血凝塊的穩(wěn)定提供機(jī)械和生物化學(xué)支撐[21-22]。與此同時(shí)，F(xiàn)IB 還能夠調(diào)節(jié)血小板的聚集以及通過與凝血酶的結(jié)合弱化纖溶作用[20]。本研究發(fā)現(xiàn)GDM 組孕婦血漿中FIB 顯著高于健康對(duì)照組孕婦，該結(jié)果與相關(guān)研究[19]結(jié)果一致，進(jìn)一步證實(shí)了GDM孕婦的血液高凝狀態(tài)較健康孕婦更為顯著的結(jié)論。FIB 是凝血功能分子，同時(shí)也是炎癥標(biāo)志物之一，其水平增高既提示血管內(nèi)皮存在炎癥性損傷，也反映血液高凝狀態(tài)。高血糖、高FIB 血癥都會(huì)促使血液黏度增加，血液黏度增加又會(huì)改變血液流變學(xué)，尤其小動(dòng)脈分支處的血液湍流增加，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞受損引發(fā)膠原纖維暴露，進(jìn)一步增加血栓發(fā)生的可能性。

本研究還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB 與OGTT 1 h、2 h 血糖呈正相關(guān)，但與空腹血糖并沒有相關(guān)性。該結(jié)果提示，血糖波動(dòng)或者高血糖狀態(tài)可能對(duì)FIB 的產(chǎn)生存在潛在的促進(jìn)作用，但是還需要基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。絨毛間血栓是一種常見的胎盤病理改變，表現(xiàn)為絨毛間隙內(nèi)有層狀紅細(xì)胞和纖維蛋白，對(duì)周圍絨毛無明顯“附帶損傷”[23]。有研究[24]顯示，GDM孕婦的胎盤絨毛間血栓形成的發(fā)生率較對(duì)照組增加9.8%，這可能與高血糖可以促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡有關(guān)。此外，高血糖除了對(duì)脂質(zhì)、激素、血管樹和血小板活化有多種病理影響外，還能促進(jìn)凝血因子的產(chǎn)生[25]。長期的血管內(nèi)高血糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致許多血管并發(fā)癥的發(fā)生，如血管內(nèi)蛋白質(zhì)不可逆的非酶糖基化、細(xì)胞氧化還原電位改變、氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)加強(qiáng)、內(nèi)皮功能障礙和血液高凝狀態(tài)等，這些異常改變同時(shí)又可以相互關(guān)聯(lián)、彼此促進(jìn)，導(dǎo)致糖尿病血管病變表型的發(fā)生[26]。

INR 值測(cè)定可以作為臨床上評(píng)估孕婦出血風(fēng)險(xiǎn)或凝血狀態(tài)的參考指標(biāo)，通常用于服用維生素K 拮抗劑患者的血液狀態(tài)評(píng)估和用藥指導(dǎo)。在本研究中，雖然發(fā)現(xiàn)GDM 組的INR 值較對(duì)照組顯著升高，但均在正常范圍內(nèi)，并不能提示GDM 組的出血風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組增加。

本研究一方面觀察血漿FIB 水平在2 組間差異以及血糖與FIB 的相關(guān)性，為探究血糖對(duì)凝血功能的影響提供新的證據(jù)支持；另一方面，該研究結(jié)果有助于加強(qiáng)對(duì)GDM孕婦并發(fā)血栓的早期診斷、預(yù)防和干預(yù)，以降低其他妊娠并發(fā)癥或者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。該研究也存在不足之處，如樣本量相對(duì)較小，沒有對(duì)患者的血脂和糖化血紅蛋白水平進(jìn)行檢測(cè)。

綜上所述，妊娠晚期GDM 孕婦血漿FIB 水平顯著高于正常孕婦，且FIB 與OGTT 1 h 和2 h 血糖存在顯著的相關(guān)性。該研究結(jié)果有助于更深入地了解GDM 孕婦發(fā)生血栓的機(jī)制，有助于對(duì)伴有FIB 顯著增高的GDM 孕婦實(shí)施早期預(yù)防性干預(yù)，降低與血栓形成相關(guān)的不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，有助于保證孕產(chǎn)婦的生命健康。

參·考·文·獻(xiàn)

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