戴維·H.弗里曼 張文智

| 精準(zhǔn)醫(yī)療，救人一命 |

對于無數(shù)患者來說，精準(zhǔn)醫(yī)療正在改寫他們的癌癥故事，52歲的琳達·博伊德即是一例。

博伊德原是一位精力充沛的職業(yè)治療師，有一次她和家人去夏威夷度假，一家人在海灘上玩得不亦樂乎，然而博伊德總是感覺身體疲憊。等她回到俄亥俄州哥倫布市的家里時，身上的皮膚已經(jīng)發(fā)黃。在一位腫瘤專家那里，她被確診為膽管癌晚期。醫(yī)生告訴她，化療或手術(shù)已經(jīng)無濟于事了，他所能做的只是讓她生命中的最后幾個月過得不那么痛苦。

對于這樣的診斷結(jié)果，博伊德的丈夫無法接受，他在俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心找到一位負責(zé)研究胃腸道癌實驗藥物的醫(yī)生，然后博伊德報名參加了這位醫(yī)生主持的一項實驗。醫(yī)生對博伊德體內(nèi)的腫瘤進行了基因測試，結(jié)果顯示，有一種名為FGFR（細胞表面成纖維生長因子受體）的基因發(fā)生了突變，這可能刺激了腫瘤的生長。醫(yī)生給她服用了一種名為BGJ398的實驗藥物，以抑制因FGFR突變而產(chǎn)生的負面作用。令人高興的是，博伊德的癥狀消失了，腫瘤停止生長，體重也恢復(fù)正常。

這已經(jīng)是三年前的事情了。如今，博伊德每每講到這些仍然難掩興奮，“我現(xiàn)在基本上過著正常的生活?！彼f，“我剛剛參加了兒子的高中畢業(yè)典禮，我覺得自己過去一年做的事情比得病之前那么多年做的還要多?！?/p>

隨著一些抗癌新藥從實驗室進入臨床試驗，與博伊德相似的故事正在美國各地上演。

或許，癌癥患者一刀切地接受放療和化療的時代將很快成為過去式。醫(yī)生正在以更加細致的態(tài)度來看待藥物和療法，考慮它們具體會在哪位病人、哪種癌癥上起效，這種所謂“精準(zhǔn)醫(yī)療”或曰“個性化醫(yī)療”的理念，歸根結(jié)底就是，醫(yī)生通過基因檢測（既檢測病人又檢測癌癥腫瘤）來確定到底哪種藥物或療法最能見效。

俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心內(nèi)的詹姆斯癌癥醫(yī)院及索羅夫研究所

盡管當(dāng)下正在進行將精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)用于多種疾病治療的培訓(xùn)，不過人們感受最強烈的還是它們在癌癥治療方面的影響力。研究者正在創(chuàng)建一個能夠清晰表現(xiàn)腫瘤內(nèi)的基因及基因突變的清單，且不斷更新，然后為病人匹配最能阻止腫瘤生長的藥物。目前，被藥物作為標(biāo)靶發(fā)起攻擊的癌癥基因有數(shù)十種，研究者還在對另外數(shù)百種加緊研究。對于此前被認(rèn)為實質(zhì)上宣判患者死刑的一些癌癥，治療前景也已經(jīng)大為改觀：大約一半肺癌患者在接受了一種新型的基因匹配療法后反應(yīng)良好，在他們當(dāng)中，又有一半人沒有出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的狀況。FGFR抑制劑，也就是救了博伊德的那種藥物，不僅在治療膽管癌方面表現(xiàn)出效果，而且對于膀胱癌、肺癌、乳腺癌和子宮癌等也都有療效。塞米克·羅伊喬德哈里是那位救了博伊德一命的腫瘤學(xué)家，他說：“我們現(xiàn)在僅是針對FGFR抑制劑就啟動了六項試驗，到今年年底會有20項?！?h4>| 人工智能，梳理數(shù)據(jù) |

數(shù)十年來，精準(zhǔn)醫(yī)療在癌癥研究領(lǐng)域斷斷續(xù)續(xù)取得的進步著實令人欣喜，但不要搞錯：并沒有實現(xiàn)“治愈”癌癥，藥物甚至連接近擊敗癌癥的效果都沒達到。那些被確診為癌癥晚期——即癌細胞已經(jīng)發(fā)生擴散或轉(zhuǎn)移——的患者，只有1/10的人擁有目前已知能使其所患癌癥易受新藥干擾的基因。“我們的目標(biāo)是向所有患者提供一種基于基因測試的全新療法，但在當(dāng)下，我們還不清楚該如何向接受我們基因測試的那其余9/10的患者提供一種專門療法?！绷_伊喬德哈里說。

絕大多數(shù)患者被排斥在這1/10的機會之外。許多醫(yī)生在這一領(lǐng)域仍然缺乏相關(guān)的專業(yè)知識，無法進行沒準(zhǔn)能叩開一項精準(zhǔn)療法大門的基因檢測。費用也是一只攔路虎：保險公司沒有為類似實驗提供足夠的理賠保障。美國每年有近200萬人被診斷出患有癌癥，然而精準(zhǔn)醫(yī)療最多只能為數(shù)個百分點的患者提供幫助，而在全球每年1700萬的新增癌癥患者中，這個比例就更小了。

為了增加有資格接受基因檢測治療的病人的數(shù)量，醫(yī)生們轉(zhuǎn)而求助于人工智能?；驒z測會產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)，以至于一大群博士也不能完全搞明白，而處理這些海量數(shù)據(jù)卻是人工智能的長項?？茖W(xué)家們正把尋找腫瘤弱點的任務(wù)委托給《深度學(xué)習(xí)》軟件，這款軟件可以對數(shù)百萬個基因檢測結(jié)果和患者治療效果進行梳理，以發(fā)現(xiàn)腫瘤基因、癌癥生長和特定藥物之間的新關(guān)系。

對于此前被認(rèn)為實質(zhì)上宣判患者死刑的一些癌癥，精準(zhǔn)療法有著較好的治療前景

每年有9000名癌癥患者來到位于洛杉磯市外的希望之城國家醫(yī)療中心就診。為了增加向前來求醫(yī)者提供治療方案的可能，該中心計劃在兩年內(nèi)對每位患者都進行腫瘤基因檢測，從而成為美國首家如此操作的大型醫(yī)院。希望之城國家醫(yī)療中心總裁、醫(yī)師邁克爾·卡利久里說：“在顯微鏡下看著都一樣的腫瘤，從染色體的角度來看就大不相同了，我們得區(qū)別對待它們?！?/p>

其他醫(yī)院紛紛跟風(fēng)，海量對人工智能有用的數(shù)據(jù)即將生成。一個典型人類基因組中的兩萬個基因，包含有30億個核苷酸或片段信息，它們當(dāng)中的每一個都會以任何一種方式進行變異、重復(fù)或移動，以致產(chǎn)生癌癥。人體內(nèi)的數(shù)十億個細胞，每個都有自己的那份基因組，都會發(fā)生各不相同的變異。

不過，DNA只是整幅圖景的一部分：DNA是一個型板，而我們細胞內(nèi)的實際工作是由蛋白質(zhì)來完成的。這種管理著我們機體中幾乎一切的復(fù)雜分子，既掌控著一個癌癥腫瘤的生長，也掌控著免疫系統(tǒng)與之抗?fàn)幍墓ぷ?。在多達600萬個堿性蛋白質(zhì)及其變化形式中，研究人員正在對癌癥組織樣本中的數(shù)千個進行測試，然后把得到的信息提供給《深度學(xué)習(xí)》程序。

“藥物的攻擊目標(biāo)不是基因，而是蛋白質(zhì)?！钡每怂_斯州歐文市凱瑞斯生命科學(xué)公司的首席科學(xué)官戴維·斯皮特爾說。范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長杰弗里·巴爾瑟則表示，“這是我們在理解癌癥方面所取得的最大進步，也將是今后五年我們采集到的最有用信息?！?/p>

《深度學(xué)習(xí)》算法不像科學(xué)家那樣工作——它們從來不“理解”自己正在分析的癌癥背后的生理機能，而是對來自癌癥病人組織樣本的大量信息進行梳理，然后將這些信息與病人的最終命運聯(lián)系起來——哪種療法對誰有效，對誰無效。它是一種不預(yù)設(shè)目標(biāo)的連線練習(xí)，從人類可能永遠也看不到的數(shù)據(jù)中，電腦能巧妙得出人類想要的東西。

希望之城國家醫(yī)療中心內(nèi)的醫(yī)生正在檢測腫瘤基因。

就拿斯皮特爾的公司來說，該公司正在利用《深度學(xué)習(xí)》軟件來處理蛋白質(zhì)強化方面的數(shù)據(jù)。為了梳理17萬癌癥病人的數(shù)據(jù)，從中提煉出有用的觀點，這家公司運用了數(shù)百種不同的《深度學(xué)習(xí)》算法。

| 病理切片，匹配用藥 |

通過解讀取自活檢的組織切片，人工智能可為如何匹配患者與新藥提供關(guān)鍵證據(jù)。那些切片通常是由病理學(xué)家用顯微鏡觀察后作出解讀的，他們根據(jù)細胞的外觀作出關(guān)于癌癥的診斷結(jié)論?，F(xiàn)在，號稱《機器學(xué)習(xí)》的程序開始步入市場。一家名為Nucleai的以色列公司用2000萬數(shù)字化的活檢切片來“培訓(xùn)”其軟件，使其能識別出癌癥。目前它的準(zhǔn)確率已達97%。

Nucleai的CEO艾維·魏德曼表示，診斷癌癥只是個開始，他們現(xiàn)在的目標(biāo)是，利用人工智能從切片中獲取更多信息，比病理學(xué)家能夠得到的還要多。這些信息可幫助患者匹配新藥。魏德曼曾為以色列情報機構(gòu)工作了20年，三年前他將關(guān)注點放到識別癌癥上?！搬t(yī)生嘗試預(yù)測見效的療法時，來自組織切片的大部分信息都沒有被用上?！蔽旱侣f，“人工智能可以更加高效地分析圖片中不同類型的特點，進而發(fā)現(xiàn)隱含模式?！北热纾麄兊能浖茏R別出患者體內(nèi)癌細胞與免疫系統(tǒng)細胞“交戰(zhàn)”的細微跡象。在幾種免疫療法新藥中，癌癥是否容易受到某一種的傷害，那些細微跡象提供的證據(jù)很是關(guān)鍵。

韓國企業(yè)Lunit開發(fā)出一款人工智能軟件，它能對病理切片進行分析后作出預(yù)測。例如，預(yù)測哪位患者會在服用名為“檢查點抑制劑”這類相對較新的抗癌藥物后有所好轉(zhuǎn)，該藥物能阻斷癌細胞對患者免疫細胞的抑制。Lunit聲稱，這款軟件的準(zhǔn)確率比起單純利用基因數(shù)據(jù)進行的檢測要高出50多個百分點。該公司CEO兼醫(yī)師徐炳錫說：“這款軟件超越了人類肉眼的能力范圍，可發(fā)現(xiàn)人類識別不了卻又具有生物學(xué)意義的復(fù)雜模式。”

基于人工智能，可解讀X光、核磁共振以及其他圖像數(shù)據(jù)的系統(tǒng)也在取得類似進展?！耙呀?jīng)有算法可以像訓(xùn)練有素的放射治療醫(yī)師那樣解讀乳腺X光片了，或者像皮膚病學(xué)家那樣識別出皮膚癌?！毙菟诡D安德森癌癥中心的病理學(xué)家池永玉說。那些被用來解讀的圖像，最終有可能幫助人工智能系統(tǒng)找到一些蛛絲馬跡，來揭示患者獨有的癌癥軟肋，從而超越單單診斷癌癥這一功能。

韓 國 企 業(yè) Lunit 的 一名科研人員正在將活檢切片放入高分辨率掃描儀中。

| 擊敗癌癥，任重道遠 |

在當(dāng)前，盡管研究者和臨床醫(yī)生可以進入包含了25萬名癌癥患者信息的數(shù)據(jù)庫，但這還不夠。一名患者基因組內(nèi)發(fā)生的數(shù)以千計各不相同的變異，能勾勒出癌癥的發(fā)展，并決定哪種療法能見效。每個癌細胞就是一個移動標(biāo)靶，它不停地生成新的變異，以幫助它避開免疫細胞和強效抗癌藥的攻擊。在能夠識別一種獨特模式之前，人工智能軟件需要讀取該模式的數(shù)千樣本，而在數(shù)千名患者中，或許總共才發(fā)生一種模式獨特的變異。如此，若想取得更快的進展，人工智能軟件需要訪問數(shù)百萬患者的數(shù)據(jù)。在加州大學(xué)洛杉磯分校的瓊森綜合癌癥中心主持癌癥數(shù)據(jù)科學(xué)工作的醫(yī)師保羅·鮑特羅斯說：“如今我們能夠預(yù)測腫瘤將如何發(fā)展，以及哪種療法會見效，不過就目前來說，有相當(dāng)一部分預(yù)測是錯誤的。”

許多此方面的合作機構(gòu)在研究中心和醫(yī)院當(dāng)中涌現(xiàn)，諸如國際癌癥基因組聯(lián)盟、腫瘤研究信息交換網(wǎng)絡(luò)以及規(guī)范基因組聯(lián)盟等。它們共享患者數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)能夠幫助研究者最終取得所需的關(guān)鍵信息?！拔覀冃枰_到這樣一種程度，那就是所有這些各不相同的數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)被連成一個網(wǎng)中網(wǎng)?！毕Ｍ菄裔t(yī)療中心的卡利久里說，臨床醫(yī)師也需要擁有訪問這些數(shù)據(jù)的權(quán)利，以便發(fā)現(xiàn)怎樣治療他們正在救治的患者?！霸谟嬎銠C上輸入一名患者的癌癥信息，就能查看全球范圍內(nèi)與其情況相似的病例。我們應(yīng)該擁有這樣的權(quán)利?！彼f。

在抗癌藥物開發(fā)領(lǐng)域的新藥測試階段，招募受試患者是最耽誤時間的。研究者不僅需要一組嘗試新藥的志愿者，還需要另外一個接受常規(guī)治療的“控制組”，以作對比。即便一種精準(zhǔn)新藥被看好，也要進行數(shù)年的臨床試驗，以證明其對特定群體的病人確實有效。

《深度學(xué)習(xí)》算法從來不“理解”自己正在分析的癌癥背后的生理機能。

為了加快進程，研究者也在利用人工智能。憑借強大的統(tǒng)計數(shù)據(jù)和電腦模型，他們完全無需招募控制組，而是將此前研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進行糅合，以預(yù)測一個真實的控制組服藥后會怎樣?！皬奶摂M控制組得到的結(jié)論，與你從實際招募的控制組病人身上得到的一樣可靠?！遍_發(fā)此類統(tǒng)計軟件的某公司總裁格倫·德·弗里斯說道。

對于希望用精準(zhǔn)療法降服那些最致命、最兇險癌癥的臨床醫(yī)師和研究者來說，上述還不足以消除阻礙試驗提速的瓶頸。舉例來說，在所有主要癌癥當(dāng)中，膠質(zhì)母細胞瘤這種最具侵襲性的腦癌，患者確診后的中位生存期最短：15個月。其病情發(fā)展之迅速，以至于讓研究者幾乎沒有時間來檢驗藥物是否有效。

針對這種情況，美國菲尼克斯市巴羅神經(jīng)學(xué)研究所新近創(chuàng)立的艾維腦瘤中心，為其腦癌患者開發(fā)出了“加速試驗法”。首先將一劑量試驗用精準(zhǔn)藥物分配給一名剛確診的患者，這些藥物的劑量很小，不會對患者造成傷害，卻足以對腫瘤產(chǎn)生作用。手術(shù)后，醫(yī)生檢測腫瘤，看藥物是否起效。如果起效，就給患者加大劑量;如果無效，就要及時進行另外的療程，用該中心主任納德·薩納伊的話說就是，“找到見效的藥物，速度是關(guān)鍵”。這種個性化療法，已經(jīng)在一位患惡性腦膜瘤（腦癌的一種）的病人身上收到了效果。

所有這些方法加在一起，可能就讓我們距離用精準(zhǔn)醫(yī)療降服大多數(shù)癌癥的日子又近了一步。

[譯自美國《新聞周刊》]

編輯：要媛