黎紅，王玉芬，張沁麗，楊陽(yáng)，李小梅

（1.山西省長(zhǎng)治市長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，山西 長(zhǎng)治；2.山西省長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，山西 長(zhǎng)治）

0 引言

主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)是一組細(xì)胞表面蛋白，其可以與外源分子結(jié)合，通過(guò)誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)，使細(xì)胞與外源分子相對(duì)應(yīng)而被識(shí)別。MHC高度保守，存在于所有脊椎動(dòng)物中。在人類中，MHC也被稱為人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)復(fù)合體，是具有高度多態(tài)性的同體異體抗原，基因數(shù)量眾多。其可分為三個(gè)基因亞組：I類、II類和III類。I類基因由HLA-A、HLA-B、HLA-C三個(gè)主要基因組成，僅編碼I類分子異二聚體的重鏈，輕鏈為b2微球蛋白（b2-m），編碼基因位于第15號(hào)染色體，被CD8+ T細(xì)胞識(shí)別。II類基因由HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQA1、HLADQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1 6個(gè)主要基因組成，在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，被CD4+ T細(xì)胞識(shí)別。III類基因位于I類和II類基因之間，主要編碼與抗原提呈有關(guān)的分子及補(bǔ)體的某些成分[1]。I類基因中的人類白細(xì)胞抗原B(HLA-B)基因是一種編碼參與呈遞抗原至免疫系統(tǒng)的白細(xì)胞表面蛋白的基因，目前已鑒定出超過(guò)1500個(gè)HLA-B等位基因，其中與卡馬西平引起皮膚不良反應(yīng)相關(guān)的HLA-B*1502基因就是HLA-B位點(diǎn)的1個(gè)基因亞型[2-3]。

1 卡馬西平導(dǎo)致的不良反應(yīng)

卡馬西平（carbamazepine,CMZ）是一種電壓依賴性鈉通道阻滯劑，能夠使動(dòng)作電位興奮期延長(zhǎng)，因此能夠抑制丘腦腹前核至額葉的神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)。臨床上常用于治療癲癇、三叉神經(jīng)痛和周圍神經(jīng)痛、躁狂抑郁癥等疾病，其常見(jiàn)不良反應(yīng)主要有頭暈、乏力、惡心、嘔吐等，偶見(jiàn)皮膚過(guò)敏反應(yīng)、肝損害、血小板減少以及粒細(xì)胞減少等，其中卡馬西平引起的皮膚過(guò)敏反應(yīng)多表現(xiàn)為重癥藥疹即皮膚藥物不良反應(yīng)（cutaneous adverse drug reactions,cADRs）。它是一種涉及皮膚、黏膜的全身綜合征，通常急性起病，臨床表現(xiàn)為全身皮膚黏膜的病損癥狀。根據(jù)臨床形態(tài)學(xué)可將其分為大皰型和非大皰型兩類，大皰型cADRs 包括 Stevens-Johnson 綜合征( Stevens-Johnson syndrome，SJS) 、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN) ，而非大皰型 cADRs 包括輕度的斑丘疹( maculopapular eruption，MPE) 和藥物超敏反應(yīng)綜合征( drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)[4]；按照表皮剝脫程度分類: 表皮剝脫小于總皮膚表面積 10% 為 SJS; 面積大于 30% 為 TEN[5]。雖然卡馬西平致嚴(yán)重皮膚反應(yīng)發(fā)生率較低（約為 1：10000），但其致死率達(dá) 30%以上，而 SJS/TEN 的致死率高達(dá)40%[6]，應(yīng)引起臨床醫(yī)生高度重視。

2 不同地域間HLA-B＊1502等位基因與卡馬西平致皮膚不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性的研究

2004年，Chung等首次報(bào)道了卡馬西平所致的SJS/TEN與人類HLA-B*1502基因有關(guān)，而后中國(guó)科研人員相繼在自己所在地區(qū)對(duì) HLA-B*1502等位基因與卡馬西平所致皮膚不良反應(yīng)間的相關(guān)性進(jìn)行了研究。

2.1 中國(guó)大陸

2.1.1 廣東地區(qū)

2017年，侯蘊(yùn)祈等[7]報(bào)道，通過(guò)收集佛山地區(qū) 75 例卡馬西平致敏性的患者進(jìn)行回顧性研究，同時(shí)納入健康對(duì)照組60例。檢測(cè)以上患者和未服用過(guò)癲癇藥物芳香族的30例正常對(duì)照者的 HLA-B* 1502 基因分型。結(jié)果卡馬西平致敏性組中 HLA-B*1502 陽(yáng)性者72例(占96.00%)，陰性者3例(占4.00%)，健康組陽(yáng)性者1例(占1.67%)，卡馬西平致敏性組中 HLA-B* 1502表達(dá)陽(yáng)性率顯著高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05) 。結(jié)論HLA-B* 1502 的表達(dá)與CBZ致敏性具有一定的相關(guān)性。

2019年，孔韋東等[8]報(bào)道，通過(guò)收集當(dāng)?shù)?81例服用卡馬西平的癲癇患者，檢測(cè)以上患者的HLA-B*1502等位基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)的患者共95人，其中有 46 例（48.4%）為HLA-B*1502 陽(yáng)性，49 例（51.6%）為陰性，未發(fā)生皮膚不良反應(yīng)的患者共486，其中19例（3.9%）為陽(yáng)性，而467例（96.1%）為陰性，正常組與發(fā)生皮膚不良反應(yīng)組之間 HLA-B*1502 基因陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），說(shuō)明皮膚不良反應(yīng)與該基因具有明顯的相關(guān)性。

通過(guò)以上研究報(bào)道，表明廣東地區(qū)人群HLA-B* 1502 的表達(dá)與CBZ致敏性具有一定的相關(guān)性。

2.1.2 四川地區(qū)

2018年，方登富等[9]報(bào)道，通過(guò)對(duì)2015年6月至2017年2月期間于遂寧市中心醫(yī)院接受卡馬西平治療的40例癲癇患者(實(shí)驗(yàn)組)以及25例健康自愿者(對(duì)照組)進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CBZ致SJS者HLA-B*1502基因型陽(yáng)性4例，基因頻率80.00%；CBZ致SJS/TEN者HLA-B* 1502基因型陽(yáng)3例，基因頻率 75.00%;CBZ 致 TEN 者 HLA-B* 1502 基因型陽(yáng)性 3 例，基因頻率 100.00%; 耐受組HLA-B* 1502 基因型陽(yáng)性 2 例，基因頻率8.33%;對(duì)照組HLA-B* 1502基因型陽(yáng)性 3 例，基因頻率12.00%。卡馬西平引起的各型重癥皮膚過(guò)敏反應(yīng)者 HLA-B* 1502 基因頻率均顯著高于耐受組與對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) 。由此可見(jiàn)卡馬西平引起各種重型皮膚不良反應(yīng)者HLA-B*1502基因頻率均保持較高水平。

2.1.3 江西地區(qū)

2014年，王蕊艷等[10]報(bào)道，通過(guò)收集服用卡馬西平出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)的患者和健康人46例，其中Stevens-Johnson綜合征（SJS）組13例，輕微皮膚反應(yīng)（MPE）組19例，對(duì)照組（包括耐受者和正常志愿者）14例。檢測(cè)以上患者的HLA-B*1502等位基因，結(jié)果SJS組13例（100%）HLA-B*1502基因均為陽(yáng)性，MPE組有2例（10.5%）HLA-B*1502基因?qū)儆陉?yáng)性，而對(duì)照組只有1例（7.1%）HLA-B*1502基因?qū)儆陉?yáng)性。SJS組分別與MPE組和對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），MPE組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論江西漢族人群中卡馬西平導(dǎo)致的SJS與HLA-B*1502基因具有強(qiáng)相關(guān)性，而MPE與之無(wú)相關(guān)性。

同年，劉藕根等[11]通過(guò)研究在具有江西漢族遺傳背景人群中，收集CBZ所致SJS/TEN患者19例，以及90例服用CBZ無(wú)過(guò)敏患者和80例健康對(duì)照者，采用序列特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)法進(jìn)行HLA-B*1502的基因型測(cè)定.觀察CBZ所致的SJS/TEN與HLA-B*1502基因型是否存在關(guān)聯(lián)。結(jié)果 CBZ所致SJSfrEN組HLA-B*1502基因型攜帶率為100%，顯著高于CBZ耐受組（15.5%）及健康對(duì)照組（18.75%），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。CBZ耐受組 HLA-B*1502基因型攜帶率與健康對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.684）。結(jié)論：具有江西漢族遺傳背景人群中，卡馬西平導(dǎo)致的SJS 與 HLA-B*1502 基因具有極強(qiáng)的相關(guān)性。

2.1.4 江蘇地區(qū)

2016年，石建等[12]對(duì)蘇州市49例服用CBZ致皮膚不良反應(yīng)的患者進(jìn)行基因分型,有16例收集到血樣,并測(cè)定HLA-B*1502等位基因。經(jīng)檢測(cè),只有1例為陰性,陽(yáng)性率達(dá)到93.75%，與Zhang等研究報(bào)道的結(jié)論一致。

2.1.5 上海地區(qū)

2018年，孟琳懿[13]等通過(guò)對(duì)上海地區(qū)140例癲癇患兒HLA-B*1502等位基因分布情況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)HLA-B*1502基因陽(yáng)性者51例(占36.43%)，陰性89例(占63.57%)，陰性結(jié)果明顯多于陽(yáng)性結(jié)果，所有陽(yáng)性患者避免使用卡馬西平后，未見(jiàn)發(fā)生SJS/TEN者,HLA-B*1502與CBZ誘導(dǎo)的SJS/TEN有很強(qiáng)的相關(guān)性。

2.1.6 閩南地區(qū)

2016年，李珣等[14]通過(guò)選取268例需要服用CBZ的患者和100名健康人，對(duì)所有樣本進(jìn)行程序，發(fā)現(xiàn)樣本中，共有26例HLA-B*1502陽(yáng)性 ，其中臨床診斷為癲癇 、躁郁癥及三叉神經(jīng)痛的樣本中HLA-B *1502基因的陽(yáng)性率分別為8.53% 、9.09%和 8.33%。在100例健康人樣本中有3例為HLA-B *1502陽(yáng)性。通過(guò)計(jì)算得出：在閩南 地 區(qū)，需 服用 卡馬 西平 的患 者 中HLA-B*1502的陽(yáng)性為 8.58%，基因頻率為 0.043，而這兩項(xiàng) 數(shù)據(jù)在 健康人中分別為 3.00%與 0.015;在閩南地區(qū)總?cè)巳?中為7.07%與 0.035。閩南地區(qū)人群中HLA-B*1502的基因頻率較高。

2.1.7 東北地區(qū)

2014年，JXHE等[15]通過(guò)對(duì)35例CBZ-SJS/TEN患者和125例CBZ耐受患者進(jìn)行基因檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)35例CBZ-SJS/TEN患者中有8例(22.9%)屬于HLA-B*1502等位基因陽(yáng)性，125例CBZ耐受患者中的僅有2例攜帶HLA-B*1502等位基因(OR=18.222,95CI=3.662-90.662，P=0.000)。我們的結(jié)果表明，在中國(guó)東北地區(qū)漢族人群中，監(jiān)測(cè)HLA-B*1502是必要的，但不足以產(chǎn)生CBZ/SJS/TEN。結(jié)論 該研究結(jié)果與這些研究報(bào)道來(lái)自中國(guó)南部、西南部和中部的個(gè)體的HLA-B*1502和CBZ-S/TEN之間有很強(qiáng)的相關(guān)性的研究結(jié)果不一致。

2.2 香港地區(qū)

2014年，Wang等[16]通過(guò)對(duì)16例 CBZ-SJS/TEN和64例卡馬西平耐受者，進(jìn)行基因檢測(cè)。結(jié)果顯示，SJS/TEN組的15名受試者攜帶HLA-B*1502，其中12例表現(xiàn)為L(zhǎng)TG-SJS，1例表現(xiàn)為PB-SJS，而AED耐受組只有4/64例，HLA-B*1502等位基因的帶率在各組間差異顯著差異(P＜0.001)。HLA-B*1502和CBZ-S/TEN之間有相關(guān)性,與Man等[17]研究結(jié)論一致。

2.3 臺(tái)灣地區(qū)

2011年，CHEN等[18]在中國(guó)臺(tái)灣漢族人群中進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性基因分型研究，共計(jì)篩選2 3個(gè)醫(yī)院4877例使用CBZ的患者，從受試者外周血中純化的DNA進(jìn)行了基因型分析，以確定他們是否攜帶了HLA-B*1502等位基因。發(fā)現(xiàn)HLA-B*1502陽(yáng)性者（占總數(shù)的7.70%），并建議他們不要服用卡馬西平，并給予替代藥物或建議繼續(xù)服用他們的預(yù)研藥物；試驗(yàn)陰性者（92.30%）給予服用卡馬西平。結(jié)果 4.3%的受試者發(fā)生了輕度的暫時(shí)性皮疹，0.1%的受試者出現(xiàn)了更廣泛的皮疹。在接受卡馬西平治療的HLA-B*1502陰性者中，SJS-TEN未出現(xiàn)任何進(jìn)展。相反，在研究對(duì)象中，卡馬西平誘發(fā)的SJS-TEN的歷史發(fā)生率估計(jì)值（0.23%）將轉(zhuǎn)化為10例左右（P＜0.001）。結(jié)論 在這些受試者中，識(shí)別攜帶HLA-B*1502等位基因和避免卡馬西平治療的受試者與減少卡馬西平引起的SJS-TEN的發(fā)生率密切相關(guān)。

2014年，Chonlaphat Sukasem等[19]，通過(guò)檢測(cè)60 例 CBZSJS/TEN 患者的 HLA-B* 1502 基因，結(jié)果 59 例（98.33%）患者的HLA-B* 1502 基因均為 陽(yáng)性，結(jié)論 HLA-B*1502等位基因與CBZ誘導(dǎo)的SJS/TEN有很強(qiáng)的相關(guān)性。

根據(jù)以上研究報(bào)道，中國(guó)不同地區(qū)人群中HLA-B*1502基因和卡馬西平致皮膚不良反應(yīng)之間的相關(guān)性存在差異。其中東北地區(qū)研究報(bào)道與來(lái)自中國(guó)南部、西南部和中部的研究結(jié)果差異較大。

3 中國(guó)不同地區(qū)人群中HLA-B＊1502基因頻率

由于目前關(guān)于HLA-B*1502基因頻率的研究多為區(qū)域性調(diào)查，因此在表1中分別總結(jié)了中國(guó)部分地區(qū)人群中HLA-B*1502基因頻率的研究結(jié)果總結(jié)于表1。

表1 中國(guó)部分地區(qū)人群HLA-B＊1502的基因頻率

表2 部分國(guó)家人群HLA-B＊1502的基因頻率[14]

經(jīng)過(guò)比較表1和表2可以發(fā)現(xiàn)，在不同的國(guó)家和不同地區(qū)之間HLA-B *1502基因頻率是不同的。從世界范圍來(lái)看，印度尼西亞、菲律賓和中國(guó)等亞洲地區(qū)HLA-B*1502基因頻率較高。從中國(guó)范圍來(lái)看，廣東、上海、北京，香港等發(fā)達(dá)地區(qū)HLA-B*1502基因頻率較高。

4 HLA-B＊1502等位基因與嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的藥理機(jī)制

卡馬西平所致的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)(SJS/TEN)主要的臨床表現(xiàn)為大面積的角質(zhì)細(xì)胞凋亡及表皮下起皰，有研究表明，導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)的主要毒素分子與粒溶素關(guān)系密切[20-21]。由于SJS/TEN在2～3d內(nèi)即出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀,是細(xì)胞毒性T細(xì)胞引發(fā)SJS/TEN患者皮膚損害, 而且患者皰液中的T細(xì)胞以CD8+ 亞型為主, 說(shuō)明SJS/TEN的發(fā)生主要是CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)。而藥物分子如卡馬西平及其代謝物為小的化學(xué)分子, 自身不足以引起免疫反應(yīng), 因此提出了半抗原的假說(shuō), 即某種特定的藥物或者其代謝產(chǎn)物作為半抗原與蛋白或多肽共價(jià)結(jié)合后, 經(jīng)過(guò)細(xì)胞處理再呈遞給MHC分子, 從而出現(xiàn)HLA特異性的T細(xì)胞激活。另一種假說(shuō)是p- i設(shè)想( 藥物與免疫受體之間的直接藥理作用) , 即藥物可以直接與MHC分子匹配的T細(xì)胞受體非共價(jià)結(jié)合。兩種假設(shè)均提示通過(guò)特異性MHC分子、T細(xì)胞受體及藥物修飾抗原之間的相互作用, 引起皮膚不良反應(yīng)[22]。

5 利用HLA-B＊1502基因合理使用卡馬西平

從以上研究可以發(fā)現(xiàn)，CBZ-SJS/TEN與 HLA-B*1502之間的相關(guān)性存在種族和地區(qū)差異，在不同的國(guó)家和不同地區(qū)之間HLA-B *1502基因頻率也是不同的，其中中國(guó)漢族人在世界范圍內(nèi)屬于基因頻率較高人群。如今HLA-B*1502基因雖然被認(rèn)為是中國(guó)漢族人群中CBZ-SJS/ TEN的基因標(biāo)志物，但由于服用卡馬西平發(fā)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的患者較少，且HLA-B*1502基因陽(yáng)性的患者不一定發(fā)生皮膚不良反應(yīng)，大部分地區(qū)尚未對(duì)需要服用卡馬西平的患者開(kāi)展HLA-B*1502等位基因的檢測(cè)。但是通過(guò)以上研究可以發(fā)現(xiàn)，HLA-B*1502陽(yáng)性的患者服用卡馬西平發(fā)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，且致死率也較高，應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的重視，建議患者在服用卡馬西平治療之前，進(jìn)行HLAB*1502等位基因的檢測(cè)，從而預(yù)防嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生，提高臨床合理用藥。