凌秋玲 林梓凌

(廣州中醫(yī)藥大學(xué) 1基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006；2第一附屬醫(yī)院)

老年性骨質(zhì)疏松是指增齡衰老過程中骨吸收大于骨形成而導(dǎo)致體內(nèi)骨量減少、骨組織顯微結(jié)構(gòu)發(fā)生生理性退變，輕微創(chuàng)傷或日?；顒?dòng)即會(huì)發(fā)生的一種全身性疾病〔1〕。歐洲的一項(xiàng)調(diào)查顯示，這種低創(chuàng)傷骨折的概率會(huì)隨著年齡的增長而增加，而45歲的女性和男性骨折的風(fēng)險(xiǎn)分別為47.3%和23.8%〔2〕。骨質(zhì)疏松可顯著增加患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)，促使患者的生活質(zhì)量降低，更顯著地增加了患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及社會(huì)公共醫(yī)療負(fù)擔(dān)〔3〕。阿侖膦酸鈉治療和補(bǔ)充鈣劑治療是目前國際上治療骨質(zhì)疏松最常用的治療方法，但長期使用阿侖膦酸鈉會(huì)引起患者肌肉及關(guān)節(jié)疼痛，對(duì)于骨密度提升的療效會(huì)逐步減弱〔4〕，同時(shí)也會(huì)對(duì)消化系統(tǒng)造成不良影響，如胃灼傷、食管炎等〔5〕，而單純補(bǔ)鈣對(duì)老年性骨質(zhì)疏松的預(yù)防及治療作用也不是很理想〔6〕。老年性骨質(zhì)疏松在中醫(yī)中認(rèn)為與腎虛有關(guān)，也和脾功能的強(qiáng)弱有關(guān)〔7〕。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛以腎虛為主，標(biāo)實(shí)則以血行不暢、瘀堵為主〔8〕。故中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松的藥物常以補(bǔ)腎為主，兼以活血化瘀。近年來，雖然補(bǔ)腎活血類制劑治療該病的研究較多，但與鈣劑的聯(lián)合治療在國內(nèi)尚處于研發(fā)階段，其療效及安全性仍有待更多研究證實(shí)。本研究探討補(bǔ)腎活血制劑聯(lián)合鈣劑對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者骨密度及骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型及對(duì)象 類型為補(bǔ)腎活血制劑聯(lián)合鈣劑治療老年性骨質(zhì)疏松的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。僅納入中文及英文文獻(xiàn)，納入范圍為國內(nèi)及國外的文獻(xiàn)。并要求研究對(duì)象診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》〔9〕的老年性骨質(zhì)疏松的患者，性別不受限制。

1.1.2干預(yù)措施 對(duì)照組采用單純鈣劑治療，如葡萄糖酸鈣、鈣爾奇D、復(fù)方氨基酸螯合鈣膠囊等鈣劑；試驗(yàn)組采用補(bǔ)腎活血類中藥制劑聯(lián)合鈣劑的治療。對(duì)于治療的時(shí)間、方法、藥物的成分不受限制。

1.1.3結(jié)局指標(biāo) ①有效率。②骨密度。

1.1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①?zèng)]有在公開平臺(tái)發(fā)表或重復(fù)多個(gè)平臺(tái)發(fā)表的文獻(xiàn)；②結(jié)局指標(biāo)不單純?yōu)槔夏晷怨琴|(zhì)疏松指標(biāo)的文獻(xiàn)；③診斷標(biāo)準(zhǔn)不符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》〔7〕的文獻(xiàn)或診斷不明確的文獻(xiàn)；④結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)；⑤綜述類文獻(xiàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 電子檢索已公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索范圍：中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(VIP)、Embase、PubMed、Cochrane 圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)等。檢索時(shí)間從建庫至2019年6月。中文檢索詞為“老年性骨質(zhì)疏松”“補(bǔ)腎祛瘀”“補(bǔ)腎活血”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”；英文檢索詞為“Senile osteoporotic”“Bushen huayu”“Bushen huoxue”“Random controlled trials”。檢索的結(jié)果為數(shù)次重復(fù)檢索而確定，避免漏檢錯(cuò)檢。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，2名研究人員單獨(dú)瀏覽題目、摘要、正文進(jìn)行篩選文獻(xiàn)，得出的最終結(jié)果需經(jīng)過討論，如果有意見相左，則由第3研究人員參與討論并協(xié)商確定。提取的資料包括第一作者、干預(yù)措施、發(fā)表年份、結(jié)局指標(biāo)、患者例數(shù)、患者年齡等。質(zhì)量評(píng)價(jià)工具使用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè) 5.1.0，并評(píng)價(jià)其偏倚風(fēng)險(xiǎn)，由此來評(píng)定納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法正確與否，分配隱藏與否，采用盲法與否，結(jié)果數(shù)據(jù)完整與否，存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果與否及其他偏倚來源，采用意向治療(ITT)分析與否〔10〕。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Stata12.0 軟件進(jìn)行分析，療效分析統(tǒng)計(jì)量根據(jù)變量為二分類變量或連續(xù)性變量分別采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，并均使用95%可信區(qū)間(CI)。根據(jù)異質(zhì)性決定采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，P大于等于0.10，I2小于等于50%，說明異質(zhì)性較小采用固定效應(yīng)模型；反之，異質(zhì)性較大則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。明顯的異質(zhì)性結(jié)果則應(yīng)慎重對(duì)待，利用描述性分析對(duì)其結(jié)果進(jìn)行分析，以此判斷結(jié)果是否有臨床價(jià)值。運(yùn)用試驗(yàn)序貫分析(TSA)0.9軟件對(duì)補(bǔ)腎活血制劑聯(lián)合鈣劑治療老年性骨質(zhì)疏松進(jìn)行TSA〔11〕，以增加結(jié)果的準(zhǔn)確性。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)109篇，通過查重剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余64篇，閱讀題目和摘要初步篩選后剩余21篇，全面閱讀文獻(xiàn)后再次篩選剩余11篇，必要時(shí)打電話或發(fā)郵件咨詢作者后，最終納入定量合成Meta分析的文獻(xiàn)11篇〔12～22〕。

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 4項(xiàng)研究〔12，15，19，22〕分別采用隨機(jī)數(shù)字表法、隨機(jī)對(duì)照法、分層區(qū)組隨機(jī)化方法、配對(duì)隨機(jī)分組法，有2項(xiàng)研究〔19，21〕根據(jù)來醫(yī)院的順序隨機(jī)分組，其余8項(xiàng)研究〔13，14，16～21〕均未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行詳細(xì)描述。所有研究〔12～22〕未說明是否采用分配隱藏；有1項(xiàng)研究〔22〕實(shí)施雙盲，其余研究均未明確指出是否實(shí)施盲法；所有研究中僅有2項(xiàng)研究〔16，22〕報(bào)告退出和失訪情況，有可能影響結(jié)果真實(shí)性；所有研究〔12～22〕不清楚是否有選擇性報(bào)告結(jié)果，不清楚是否有其他偏倚；所有研究〔12～22〕提及患者年齡、性別等基線資料具有可比性。

2.3Meta分析

2.3.1總有效率 共有11項(xiàng)研究〔12～22〕報(bào)道了有效率。11項(xiàng)研究間異質(zhì)性小(P=0.359，I2=8.9%)而采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，得出有效率中補(bǔ)腎活血方明顯高于對(duì)照組〔RR=1.25，95%CI(1.12～1.39)，P<0.000 1〕。見圖1。

圖1 補(bǔ)腎活血制劑聯(lián)合鈣劑治療老年性骨質(zhì)疏松總有效率的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系森林圖

2.3.2L2～4骨密度 共有6項(xiàng)研究〔12～16，18〕報(bào)道了L2～4骨密度。6項(xiàng)研究〔12～16，18〕研究間異質(zhì)性小(P=0.475，I2=0%)而采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，得出L2～4骨密度試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組〔RR=0.82，95%CI(0.59～1.05)，P<0.000 1〕。見圖2。

圖2 補(bǔ)腎活血制劑聯(lián)合鈣劑治療老年性骨質(zhì)疏松雙能量 X 線骨密度儀測(cè)量 L2～4的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系森林圖

2.3.3股骨頸部骨密度 共有4項(xiàng)研究〔13～16〕報(bào)道了股骨頸部骨密度。4項(xiàng)研究〔13～16〕間異質(zhì)性小(P=0.992，I2=0%)而采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，得出股骨頸部骨密度試驗(yàn)組高于對(duì)照組〔RR=2.25，95%CI(1.87～2.63)，P<0.000 1〕。見圖3。

圖3 補(bǔ)腎活血制劑聯(lián)合鈣劑治療老年性骨質(zhì)疏松股骨頸部骨密度的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系森林圖

2.3.4Wards區(qū)骨密度 共有4項(xiàng)研究〔17～20〕報(bào)道了Wards 區(qū)骨密度。4項(xiàng)研究研究間異質(zhì)性小(P=0.433，I2=0%)而采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，得出Wards區(qū)骨密度試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組〔RR=0.34，95%CI(0.31～0.37)，P<0.000 1〕。見圖4。

圖4 補(bǔ)腎活血制劑聯(lián)合鈣劑治療老年性骨質(zhì)疏松Wards 區(qū)的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系森林圖

2.3.5大轉(zhuǎn)子骨密度 共有5項(xiàng)研究〔15～19〕報(bào)道了大轉(zhuǎn)子骨密度。5項(xiàng)研究間異質(zhì)性小(P=0.285，I2=20.4%)而采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，得出大轉(zhuǎn)子骨密度試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組〔RR=-0.00，95%CI(-0.14～0.13)，P=0.801〕。

2.4TSA 運(yùn)用TSA0.9軟件，設(shè)定Ⅰ類錯(cuò)誤概率為α=0.01，而Ⅱ類為β=0.1，所期望信息值(RIS)用樣本量來表示，根據(jù)STATA分析可知對(duì)照組陽性事件發(fā)生率為67.5%，總有效率Meta分析結(jié)果合并相對(duì)危險(xiǎn)度減少率為-11.0%，因此我們對(duì)11項(xiàng)研究〔12～22〕總有效率進(jìn)行TSA。累計(jì)的Z值穿過了傳統(tǒng)界值后，在納入的第3個(gè)RCT〔19〕時(shí)即穿過TSA界值，表明即便未達(dá)到RIS=1 165，已得到肯定的結(jié)論。

2.5不良反應(yīng) 在納入的研究中不良反應(yīng)均未提及。

圖5 補(bǔ)腎活血制劑聯(lián)合鈣劑治療老年性骨質(zhì)疏松大轉(zhuǎn)子骨密度風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系森林圖

3 討 論

在中醫(yī)學(xué)的范疇中，老年性骨質(zhì)疏松相當(dāng)于“骨萎”“骨痹”，而腎精不足則無法化生為骨髓，骨髓無法充實(shí)骨骼則會(huì)產(chǎn)生“骨萎”等，故老年性骨質(zhì)疏松的發(fā)生與腎氣有無虛實(shí)聯(lián)系密切〔23〕。而在中醫(yī)理論概念中，腎主先天之精，先天之精為出生前于父母的滋養(yǎng)，而脾主后天之本，則為水谷精氣被脾所化生而來。故脾運(yùn)化功能減弱可能導(dǎo)致了血瘀之癥的出現(xiàn)，同時(shí)減少了后天之精的生成，間接對(duì)骨骼造成了影響〔7〕。因此，老年性骨質(zhì)疏松以腎虛血瘀、脾胃失調(diào)為主要病機(jī)，故而臨床中常常用補(bǔ)腎活血制劑治療老年性骨質(zhì)疏松〔23〕。

本研究結(jié)果顯示補(bǔ)腎活血制劑聯(lián)合鈣劑治療老年性骨質(zhì)疏松的有效性較好，但安全性方面尚不能認(rèn)為補(bǔ)腎活血類中藥復(fù)方的安全性與對(duì)照組相當(dāng)。

本研究存在的局限性：①本研究納入的研究質(zhì)量不高，對(duì)于隨機(jī)分組的方法、盲法和隨機(jī)方案的隱藏均未準(zhǔn)確描述，可能存在未知風(fēng)險(xiǎn)；②納入研究的樣本量較小，可能存在發(fā)表偏倚；③大部分文章沒有包含隨訪信息等相關(guān)信息，研究結(jié)局信息不完整。因此本文有待更多高質(zhì)量、大樣本的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證補(bǔ)腎活血類制劑聯(lián)合鈣劑治療老年性骨質(zhì)疏松的療效和安全性。

綜上所述，本研究雖然存在一定的局限性，但總體來看，補(bǔ)腎活血類中藥復(fù)方聯(lián)合鈣劑對(duì)治療老年性骨質(zhì)疏松有較好的療效。但結(jié)論的可靠性較低，這是因?yàn)榧{入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量不高及納入文獻(xiàn)數(shù)量偏少，建議今后應(yīng)盡可能完善臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)分配方法及分配序列的隱藏、病例脫落及退出情況，并采取雙盲，同時(shí)應(yīng)盡量避免使用帶有主觀性的結(jié)局指標(biāo)。希望今后臨床研究者能參照采用公認(rèn)、統(tǒng)一的療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)，開展多中心、大樣本的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)其有效性和安全性。