李建玲 路艷 張潔 張立英

(1承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，河北 承德 067000；2承德市中醫(yī)院)

肝癌在全部因惡性腫瘤死亡的病例中，其占比居第2位。近年來(lái)，隨著人們生活水平提高、經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生活習(xí)慣的改變，肝癌的患病率在不斷攀升，預(yù)計(jì)至2025年，全球每年肝癌的新發(fā)病例將超過(guò)100萬(wàn)例次〔1〕。目前，手術(shù)仍是肝癌的首選治療方案，近年來(lái)隨著臨床對(duì)肝臟供血與解剖結(jié)構(gòu)研究的深入，肝門阻斷技術(shù)及低中心靜脈技術(shù)的使用及超聲刀等儀器的應(yīng)用，大大提高了肝臟手術(shù)的安全性〔2〕。但需要注意的是，在肝臟手術(shù)中，因需要在腹腔內(nèi)實(shí)施大范圍的探查、切口大、手術(shù)牽拉操作多等原因，會(huì)引起患者劇烈的應(yīng)激反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者血流動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定〔3〕。故如何減輕肝癌患者術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，保證其血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定及平衡是臨床重點(diǎn)關(guān)注問(wèn)題。右美托咪定是一種α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有高選擇性〔4〕。研究顯示，α2A受體普遍存在于除丘腦、基底節(jié)及其他相關(guān)區(qū)域以外大腦區(qū)域內(nèi)，其中分布最密集的區(qū)域包括外側(cè)臀旁核、藍(lán)斑、腦橋核等〔5〕。在這種情況下為患者外科手術(shù)期間使用右美托咪定能夠直接作用在藍(lán)斑上發(fā)揮與自然睡眠效應(yīng)類似的效果，保證機(jī)體術(shù)中處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)，發(fā)揮抗焦慮之效；此外，該藥物還能抑制交感神經(jīng)興奮，降低腎上腺素與去甲腎上腺素表達(dá)，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)〔6,7〕。本研究主要觀察右美托咪定對(duì)老年肝癌患者切除術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的影響，以指導(dǎo)未來(lái)肝癌切除術(shù)中麻醉的開(kāi)展，提高手術(shù)的安全性。

1 資料與方法

1.1納入對(duì)象 在獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意后，選擇承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2016年2月至2019年2月接受肝癌切除術(shù)治療的老年原發(fā)肝癌患者100例為研究對(duì)象，全部患者及其家屬對(duì)本次研究實(shí)施的方法、目的等內(nèi)容均知情，并簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識(shí)》〔8〕中原發(fā)性肝癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)麻醉分級(jí)〔9〕：Ⅰ～Ⅱ級(jí)；④均符合肝癌切除術(shù)適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前查體合并糖尿??；②術(shù)前有長(zhǎng)期用藥史、吸毒史、酒精濫用史者；③術(shù)前查體合并心、肺、腎等重要臟器衰竭者；④凝血功能異常者；⑤對(duì)研究所用藥物過(guò)敏者；⑥繼發(fā)性肝細(xì)胞癌者；⑦既往接受大型胃腸道手術(shù)或肝臟手術(shù)治療者；⑧近1個(gè)月使用糖皮質(zhì)激素治療者；⑨精神障礙或心理疾病等無(wú)法很好地配合研究者。

1.2方法 全部納入的100例老年肝癌患者中男61例，女39例；年齡60～75〔平均(75.21±11.02)〕歲；體重47～79〔平均(56.47±5.64)〕kg；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)57例，Ⅱ級(jí)43例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將100例患者分為對(duì)照組與研究組，各50例。對(duì)照組男30例，女20例；年齡60～75〔平均(76.69±12.01)〕歲；體重48～79〔平均(58.24±6.02)〕kg；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)30例，Ⅱ級(jí)20例。研究組男31例，女19例；年齡60～75〔平均(77.02±11.03)〕歲；體重47～79〔平均(58.41±6.13)〕kg；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)27例，Ⅱ級(jí)23例。兩組性別、年齡、體重、ASA麻醉分級(jí)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.3研究方法 ①手術(shù)方法：在全麻下實(shí)施肝癌切除術(shù)，術(shù)中將肝門靜脈阻斷，阻斷期間每阻斷15 min便松開(kāi)5 min，肝癌切除完成后對(duì)攏肝斷面并縫合，于切口處使用生物膠噴涂并使用止血紗布覆蓋，術(shù)畢放置引流管。②麻醉方法：全部患者接受靜吸復(fù)合麻醉?；颊呷胧液筮B接無(wú)創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)、心電監(jiān)護(hù)、腦電監(jiān)測(cè)儀、脈搏氧飽和度監(jiān)測(cè)等，開(kāi)放外周靜脈通道，在麻醉誘導(dǎo)前30 min使用咪達(dá)唑侖0.02 mg/kg靜脈注射，使用2%利多卡因局部麻醉后實(shí)施橈動(dòng)脈穿刺并置管，后穿刺右頸內(nèi)靜脈并置管，將壓力換能器連接以監(jiān)測(cè)患者的平均動(dòng)脈壓，根據(jù)2∶1病理常規(guī)輸液。在麻醉誘導(dǎo)前經(jīng)微量泵為研究組患者靜脈泵注右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090248)0.4 μg/kg，泵注10 min，后以0.2 μg/(kg·h)濃度維持至關(guān)閉腹腔。對(duì)照組在麻醉誘導(dǎo)前泵入等量的生理鹽水。③麻醉誘導(dǎo)：丙泊酚3～5 μg/ml血漿濃度靶控輸注、瑞芬太尼4～6 ng/ml血漿濃度靶控輸注，待患者的意識(shí)消失后，使用順式阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg靜脈注射，待其腦電雙頻指數(shù)(BIS)值低于50時(shí)將氣管導(dǎo)管插入，與麻醉機(jī)連接實(shí)施機(jī)械通氣，設(shè)定呼吸參數(shù)：氧濃度60%、呼吸頻率10～12次/min、潮氣量6～8 ml/kg、呼吸比1∶2、呼氣末二氧化碳分壓35～40 mmHg。④麻醉維持：丙泊酚2.5～5 μg/ml血漿濃度靶控輸注、瑞芬太尼3～6 ng/ml血漿濃度靶控輸注、苯磺順阿曲庫(kù)銨1～3 μg/(kg·min)靶控輸注、七氟烷1%～2%濃度吸入，維持BIS值在40～60內(nèi)，手術(shù)開(kāi)始前5 min，使用舒芬太尼0.2～0.4 μg/kg靜脈注射，手術(shù)結(jié)束前30 min停止使用七氟烷，手術(shù)結(jié)束前5 min停止使用丙泊酚，縫皮時(shí)停止使用瑞芬太尼，并靜脈注射舒芬太尼0.1～0.2 μg/kg，術(shù)畢送至復(fù)蘇室。⑤術(shù)中管理：術(shù)中丙泊酚、瑞芬太尼靶控輸注，苯磺酸順阿曲庫(kù)銨勻速泵注，吸入七氟烷，維持BIS值40～60。若BIS值低于40則將麻醉深度降低，若高于60則加深麻醉。術(shù)中若出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速(心率>90次/min)，使用艾司洛爾10 mg靜脈注射，若心動(dòng)過(guò)緩(心率<45次/min)，則使用阿托品0.3 mg靜脈注射，必要時(shí)可重復(fù)使用。

1.4觀察指標(biāo) ①手術(shù)相關(guān)情況：記錄并對(duì)比兩組手術(shù)相關(guān)情況，包括麻醉時(shí)間、術(shù)中失血量、手術(shù)時(shí)間、尿量、輸液量等；②血流動(dòng)力學(xué)：分別于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、誘導(dǎo)完成時(shí)(T1)、切皮時(shí)(T2)、切肝時(shí)(T3)、切除結(jié)束時(shí)(T4)、關(guān)腹時(shí)(T5)、手術(shù)結(jié)束時(shí)(T6)各時(shí)點(diǎn)，監(jiān)測(cè)并對(duì)比兩組患者血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)變化情況，包括心率、平均動(dòng)脈壓。③應(yīng)激反應(yīng)：分別于T0、T2、T5、T6時(shí)點(diǎn)，檢測(cè)并比較兩組應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)，主要包括尿酸、血糖、皮質(zhì)醇。④不良反應(yīng)：記錄并比較兩組在術(shù)中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組手術(shù)相關(guān)情況比較 兩組麻醉時(shí)間、術(shù)中失血量、手術(shù)時(shí)間、尿量、輸液量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組圍術(shù)期各時(shí)點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 組內(nèi)比較：與T0時(shí)點(diǎn)比較，對(duì)照組T1、T2、T6時(shí)點(diǎn)心率顯著降低，研究組各時(shí)點(diǎn)心率顯著降低(P<0.05)，對(duì)照組、研究組各時(shí)點(diǎn)平均動(dòng)脈壓均顯著降低(P<0.05)。組間比較：與對(duì)照組比較，研究組T3、T4、T5、T6時(shí)點(diǎn)心率、平均動(dòng)脈壓均顯著降低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組手術(shù)相關(guān)情況比較

表2 兩組圍術(shù)期各時(shí)點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平比較

與同組T0時(shí)點(diǎn)比較：1)P<0.05，下表同

2.3兩組圍術(shù)期各時(shí)點(diǎn)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較 組內(nèi)比較：與T0時(shí)點(diǎn)比較，對(duì)照組、研究組患者T2時(shí)點(diǎn)乳酸、皮質(zhì)醇水平均顯著降低(P<0.05)，T5、T6時(shí)點(diǎn)血糖水平顯著升高(P<0.05)。組間比較：與對(duì)照組比較，研究組T6時(shí)點(diǎn)血糖水平顯著降低(P<0.05)，其他指標(biāo)各時(shí)點(diǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組圍術(shù)期各時(shí)點(diǎn)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)水平比較

2.4不良反應(yīng) 兩組圍術(shù)期均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

全身麻醉手術(shù)的患者常伴緊張、焦慮等情緒，其血壓、心率等均會(huì)較正常人群升高，圍術(shù)期機(jī)體常處于應(yīng)激狀態(tài)。本研究中，老年肝癌患者在肝切除術(shù)中其血壓、心率等表達(dá)均較基線值明顯波動(dòng)，這可能與肝癌切除術(shù)中切口大、腹腔探查范圍大、手術(shù)視野暴露廣等因素導(dǎo)致的劇烈應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。手術(shù)期間各類操作刺激導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)等生理變化會(huì)引起藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)興奮，增加兒茶酚胺的分泌與釋放，引起血壓升高，導(dǎo)致心率過(guò)快；此外，術(shù)中患者下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的興奮也會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇、促皮質(zhì)激素釋放激素、胰高血糖素等分泌量增加，這些激素分泌增加后會(huì)影響患者圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定受影響后，導(dǎo)致劇烈的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)對(duì)患者圍術(shù)期生命體征產(chǎn)生嚴(yán)重影響，進(jìn)一步影響手術(shù)治療效果，不利于患者術(shù)后機(jī)體功能的恢復(fù)〔10～12〕。

右美托咪定是一種具有高選擇性的、新型的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑。在機(jī)體內(nèi)共擁有4種不同特性的α2腎上腺素受體亞型，分別是α2A、α2B、α2C、α2D，其中α2A受體是一種去甲腎上腺素受體亞型，這些受體對(duì)機(jī)體各個(gè)主要系統(tǒng)均有著調(diào)節(jié)作用，如心血管系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血壓系統(tǒng)等〔13，14〕。右美托咪定對(duì)心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是兩方面的，藥物使用早期，可通過(guò)對(duì)外周血管平滑肌上α2B的直接激動(dòng)起效，幫助血管收縮，導(dǎo)致血壓升高，故在臨床上多使用右美托咪定快速輸注，期間可以觀察到患者發(fā)生的短暫性的高血壓；隨后藥物在輸注一段時(shí)間之后，將開(kāi)始發(fā)揮理想的抗交感神經(jīng)之效，并逐漸占主導(dǎo)地位，使心率變緩、血壓降低〔15〕。右美托咪定的這一系列作用主要的藥理機(jī)制如下：①選擇性激動(dòng)中樞孤束核突出α2A及α2D受體，抑制甚至阻礙了脊髓前側(cè)交感神經(jīng)細(xì)胞的沖動(dòng)傳導(dǎo)，大大減少了去甲腎上腺素的分泌及釋放；②藥物能夠促進(jìn)壓力感受性反射及迷走神經(jīng)心臟反射增強(qiáng)，達(dá)到降低血壓與心率的目的〔16，17〕?？傮w而言，右美托咪定用于全麻術(shù)中可經(jīng)激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)與脊髓α2腎上腺素受體產(chǎn)生效應(yīng)，表現(xiàn)出鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及交感抑制之效〔18〕。

血壓與心率均是外科手術(shù)圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示，老年肝癌患者在切除術(shù)前存在明顯的緊張及焦慮情緒，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生不良影響；而在麻醉開(kāi)展后，兩組患者的血壓、心率均較術(shù)前有不同程度降低，這可能與麻醉藥物產(chǎn)生的藥理作用有關(guān)。但值得注意的是，研究組整個(gè)圍術(shù)期血壓、心率波動(dòng)幅度較對(duì)照組相對(duì)穩(wěn)定，提示右美托咪定利于老年肝癌切除術(shù)中患者血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定。這是因?yàn)橛颐劳羞涠軌蛞种平桓猩窠?jīng)細(xì)胞的沖動(dòng)傳導(dǎo)，中樞腎上腺素能神經(jīng)興奮度降低后，體內(nèi)兒茶酚胺無(wú)較多分泌釋放，故交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致的血管收縮反應(yīng)減少，從而達(dá)到血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定維持的目的。血糖、乳酸、皮質(zhì)醇均是機(jī)體應(yīng)激水平主要反映指標(biāo)。皮質(zhì)醇主要經(jīng)腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成分泌，是一種糖皮質(zhì)激素，可能直接反映機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，本研究中兩組老年肝癌患者入室時(shí)因存在緊張、焦慮等情緒，處于應(yīng)激狀態(tài)，故皮質(zhì)醇水平表達(dá)降低，而在誘導(dǎo)實(shí)施后，患者應(yīng)激反應(yīng)減輕，故皮質(zhì)醇水平下降，且兩組各時(shí)點(diǎn)皮質(zhì)醇比較無(wú)明顯差異，提示皮質(zhì)醇不會(huì)影響患者圍術(shù)期皮質(zhì)醇水平。在手術(shù)實(shí)施期間，隨著下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸興奮及交感-腎上腺髓質(zhì)軸興奮，機(jī)體內(nèi)胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等水平升高，對(duì)胰島B細(xì)胞的胰島素分泌產(chǎn)生抑制后，機(jī)體對(duì)葡萄糖利用度減少，肝糖原分解增加后，會(huì)導(dǎo)致糖異生發(fā)生，脂肪分解后進(jìn)一步增加血糖。本研究結(jié)果顯示，右美托咪定能夠經(jīng)抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸及交感-腎上腺髓質(zhì)軸的興奮來(lái)穩(wěn)定老年肝癌患者切除術(shù)中血糖值。乳酸是機(jī)體糖代謝產(chǎn)物，主要經(jīng)紅細(xì)胞、橫紋肌、腦組織生成，臨床主要用于判斷組織氧供、細(xì)胞代謝狀態(tài)及灌注量。本研究中兩組患者乳酸表達(dá)無(wú)差異，可能與術(shù)中患者氧供充足、出血量少、灌注充足有關(guān)，兩組乳酸均在麻醉誘導(dǎo)后降低，可能與術(shù)中氧供增加及應(yīng)激反應(yīng)因麻醉藥物使用減輕等因素有關(guān)?？梢?jiàn)本次研究得到的結(jié)果并不能直接說(shuō)明右美托咪定通過(guò)對(duì)乳酸及皮質(zhì)醇的影響來(lái)調(diào)節(jié)患者的應(yīng)激反應(yīng)，可能的機(jī)制還應(yīng)在未來(lái)開(kāi)展大樣本、多中心、長(zhǎng)時(shí)間的研究加以證實(shí)。