李杰 顧冰 毛廣婷 仇金鵬

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部麻醉科，吉林 長(zhǎng)春 130031)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是麻醉或手術(shù)后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其主要臨床表現(xiàn)為記憶力、判斷力、語(yǔ)言理解力下降，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)人格的改變和社會(huì)能力的缺失。按POCD持續(xù)時(shí)間可分為早期POCD(持續(xù)至術(shù)后1 w內(nèi))和長(zhǎng)期POCD(持續(xù)至術(shù)后3個(gè)月及以上)〔1〕。任何年齡的患者術(shù)后均可能發(fā)生POCD，但老年患者的發(fā)生率顯著增加，據(jù)報(bào)道，60歲以上的患者，早期POCD的發(fā)生率高達(dá)26%，而有10%的老年患者，其認(rèn)知功能障礙甚至可持續(xù)至術(shù)后3個(gè)月，最終發(fā)展為長(zhǎng)期POCD〔1〕。如何預(yù)防POCD已成為目前臨床研究的熱點(diǎn)。POCD的發(fā)病因素復(fù)雜，目前尚未完全明確，有報(bào)道認(rèn)為，多項(xiàng)因素與POCD的發(fā)生有關(guān)，包括高齡、手術(shù)類型、患者的受教育程度、麻醉持續(xù)時(shí)間、二次手術(shù)、術(shù)后感染等〔2〕。麻醉深度與POCD的產(chǎn)生是否相關(guān)，目前尚存在爭(zhēng)議，Steinmetz等〔3〕認(rèn)為術(shù)后1 w內(nèi)POCD的發(fā)生與麻醉深度無(wú)關(guān)，F(xiàn)arag等〔4〕認(rèn)為與淺麻醉相比，處于深麻醉狀態(tài)下的患者其POCD的發(fā)生率更低，術(shù)后認(rèn)知功能恢復(fù)的更好，而Hou等〔5〕認(rèn)為處于較淺麻醉狀態(tài)下的患者其術(shù)后早期POCD發(fā)生率更低。本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)性評(píng)價(jià)腦電雙頻指數(shù)(BIS)監(jiān)測(cè)下的不同麻醉深度對(duì)老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 研究設(shè)計(jì)：比較BIS監(jiān)測(cè)下處于不同麻醉深度的老年患者術(shù)后早期POCD發(fā)生率的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，術(shù)前認(rèn)知功能正?！埠?jiǎn)明精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分>23分〕，無(wú)嚴(yán)重心肝腎疾病，無(wú)精神或神經(jīng)疾病病史，無(wú)麻醉藥物過(guò)敏史，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)行擇期手術(shù)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：麻醉時(shí)間過(guò)短或過(guò)長(zhǎng)可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)巨大偏倚的試驗(yàn)、綜述性文章、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、無(wú)準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，重復(fù)發(fā)表，非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，組間基線資料有顯著差異，沒(méi)有給出具體術(shù)后早期MMSE評(píng)分及POCD發(fā)生率的文獻(xiàn)資料均被排除。試驗(yàn)組(D組)：深麻醉手術(shù)；對(duì)照組(C組)：常規(guī)麻醉手術(shù)。主要結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后早期MMSE評(píng)分及不同時(shí)段POCD的發(fā)生率。

1.2檢索策略 系統(tǒng)檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、CBM、Web of Science、知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間限制為建庫(kù)至2019年1月。英文檢索詞：depth of anesthesia,postoperative cognitive dysfunction,cognitive dysfunction,cognitive impairment,mild neurocognitive disoder,cognitive decline,mental deterioration,aged。中文檢索詞：麻醉深度，術(shù)后認(rèn)知，老年。檢索無(wú)語(yǔ)種限制，采取主題詞加自由詞相結(jié)合的檢索方式進(jìn)行，收集BIS監(jiān)測(cè)下處于不同麻醉深度的老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，同時(shí)對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)納入本研究。

1.3文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 由兩位研究人員按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立的瀏覽檢索到的所有文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，進(jìn)行初篩，而后閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。若雙方意見存在分歧，則通過(guò)雙方討論或征求第三位研究人員的意見從而達(dá)成共識(shí)。數(shù)據(jù)提?。孩傺芯空叩囊话阗Y料如第一作者、發(fā)表年份等；②研究方法,如隨機(jī)、盲法、分配隱藏等；③研究對(duì)象的一般資料,如年齡、ASA分級(jí)等；④研究對(duì)象的處理,如具體的手術(shù)類型，麻醉方式等；⑤研究結(jié)果，如老年患者術(shù)后早期POCD發(fā)生率，術(shù)后早期的MMSE評(píng)分等。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要從隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法的實(shí)施、結(jié)果的盲法評(píng)估、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚幾個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，見圖1。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)及95%CI表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Q檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以P>0.1,I2<50%為同質(zhì)性檢驗(yàn)水準(zhǔn)，若研究無(wú)明顯異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若研究間存在異質(zhì)性(P<0.1,I2>50%),則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析并分析其異質(zhì)性來(lái)源。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 初次檢索共獲得505篇文獻(xiàn)，其中Pubmed 15篇、Embase 12篇、Cochrane Library 37篇、CBM 74篇、Web of Science 62篇、知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)124篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)177篇、對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯獲得4篇，通過(guò)仔細(xì)閱讀摘要和全文，共16項(xiàng)研究〔6～21〕符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括1 339例患者①，納入研究的基本資料見表1。

圖1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

表1 納入研究的一般特征

續(xù)表1 納入研究的一般特征

2.2Meta分析結(jié)果 共13項(xiàng)研究〔7～18,21〕比較了處于深麻醉狀態(tài)(BIS 30～45)與常規(guī)麻醉狀態(tài)(BIS 45～60)下的老年患者術(shù)后第1天POCD的發(fā)生率，各研究結(jié)果間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.26，I2=18%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，深麻醉狀態(tài)下，老年患者術(shù)后第1天POCD的發(fā)生率明顯低于常規(guī)麻醉狀態(tài)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.41,95%CI0.32～0.53,P<0.000 01)，見圖2。

共10項(xiàng)研究〔7～10,12～14,16～18〕比較了處于深麻醉狀態(tài)(BIS 30～45)與常規(guī)麻醉狀態(tài)(BIS 45～60)下的老年患者術(shù)后第3天POCD的發(fā)生率，各研究結(jié)果間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.65 ，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，深麻醉狀態(tài)下，老年患者術(shù)后第3天POCD的發(fā)生率明顯低于常規(guī)麻醉狀態(tài)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.36，95%CI0.25～0.51，P<0.000 01)，見圖3。

共5項(xiàng)研究〔6,7,10,15,18〕比較了處于深麻醉狀態(tài)(BIS 30～45)與常規(guī)麻醉狀態(tài)(BIS 45～60)下的老年患者術(shù)后第7天POCD的發(fā)生率，各研究結(jié)果間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，深麻醉狀態(tài)下，老年患者術(shù)后第7天POCD的發(fā)生率明顯低于常規(guī)麻醉狀態(tài)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.28，95%CI0.17～0.49，P<0.000 01)，見圖4。

圖2 深麻醉狀態(tài)與常規(guī)麻醉狀態(tài)下的老年患者術(shù)后第1天POCD發(fā)生率的比較

圖3 深麻醉狀態(tài)與常規(guī)麻醉狀態(tài)下的老年患者術(shù)后第3天POCD發(fā)生率的比較

圖4 深麻醉狀態(tài)與常規(guī)麻醉狀態(tài)下的老年患者術(shù)后第7天POCD發(fā)生率的比較

共12項(xiàng)研究〔6～13,17,18,20,21〕比較了納入研究的老年患者的術(shù)前MMSE評(píng)分，各研究結(jié)果間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.08，I2=40%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，各研究術(shù)前MMSE評(píng)分無(wú)明顯差異，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.08，95%CI0.11～0.27，P=0.39)，見圖5。

圖5 深麻醉與常規(guī)麻醉狀態(tài)下的老年患者術(shù)前的MMSE評(píng)分

共10項(xiàng)研究〔7～13,17～19〕比較了處于深麻醉狀態(tài)(BIS 30～45)與常規(guī)麻醉狀態(tài)(BIS 45～60)下的老年患者術(shù)后第1天MMSE評(píng)分，各研究結(jié)果間有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=81%)，再次閱讀文獻(xiàn)分析其異質(zhì)性來(lái)源，發(fā)現(xiàn)可能是由于不同的研究采取了不同的手術(shù)方式及手術(shù)麻醉時(shí)間不等導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)了偏差，為減少統(tǒng)計(jì)誤差，遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，深麻醉狀態(tài)下老年患者術(shù)后第1天的MMSE評(píng)分明顯高于常規(guī)麻醉狀態(tài)下的老年患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.12，95%CI1.26～2.97，P<0.000 01)，見圖6。

圖6 深麻醉狀態(tài)與常規(guī)麻醉狀態(tài)下的老年患者術(shù)后第1天MMSE評(píng)分的比較

共9項(xiàng)研究〔7～13,17,18〕比較了處于深麻醉狀態(tài)(BIS 30～45)與常規(guī)麻醉狀態(tài)(BIS 45～60)下的老年患者術(shù)后第3天MMSE評(píng)分，各研究結(jié)果間有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=92%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，深麻醉狀態(tài)下老年患者術(shù)后第3天的MMSE評(píng)分明顯高于常規(guī)麻醉狀態(tài)下的老年患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.41，95%CI0.60～2.22，P=0.000 7)，見圖7。

圖7 深麻醉狀態(tài)與常規(guī)麻醉狀態(tài)下的老年患者術(shù)后第3天MMSE評(píng)分的比較

共6項(xiàng)研究〔7,10,12,18,19,21〕比較了處于深麻醉狀態(tài)(BIS 30～45)與常規(guī)麻醉狀態(tài)(BIS 45～60)下的老年患者術(shù)后第7天MMSE評(píng)分，各研究結(jié)果間有異質(zhì)性(P=0.005 ，I2=70%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，深麻醉狀態(tài)下老年患者術(shù)后第7天的MMSE評(píng)分明顯高于常規(guī)麻醉狀態(tài)下的老年患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.73，95%CI0.10～1.35，P=0.02)，見圖8。

圖8 深麻醉狀態(tài)與常規(guī)麻醉狀態(tài)下的老年患者術(shù)后第7天MMSE評(píng)分的比較

2.3敏感性分析 通過(guò)改變模型、去除最小權(quán)重、去除最大權(quán)重、對(duì)納入研究的任意一篇文獻(xiàn)進(jìn)行剔除，其結(jié)果改變甚微，因此，可認(rèn)為敏感性較低，本研究的結(jié)果比較穩(wěn)定，基本可靠。

3 討 論

POCD是老年患者手術(shù)或麻醉后常見的臨床并發(fā)癥，它不僅能延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間、影響患者病情的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸，甚至可對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生長(zhǎng)期的影響，增加死亡率。目前，POCD發(fā)生的確切病理生理機(jī)制尚不清楚，Hu等〔22〕認(rèn)為，手術(shù)創(chuàng)傷等不良應(yīng)激反應(yīng)可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生炎性介質(zhì)包括多種細(xì)胞因子、補(bǔ)體裂解產(chǎn)物、氧化自由基等，而這些炎癥介質(zhì)可導(dǎo)致外周炎癥反應(yīng)和神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，影響神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和作用，影響神經(jīng)可塑性，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，從而引起患者認(rèn)知功能的下降。麻醉深度與POCD的發(fā)生是否存在相關(guān)性，尚無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)。

目前，有許多技術(shù)可用于麻醉深度監(jiān)測(cè)，主要包括聽覺(jué)誘發(fā)電位(AEP)、BIS、麻醉趨勢(shì)(NT)、腦電熵指數(shù)(CSI)等，其中BIS與抑制大腦皮質(zhì)的麻醉藥物如丙泊酚、依托咪酯、咪達(dá)唑侖及吸入麻醉藥物等所引起的鎮(zhèn)靜和麻醉深度有良好的相關(guān)性，因此具有較高的應(yīng)用價(jià)值。BIS監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示的數(shù)值范圍為0～100，通常認(rèn)為80～100為清醒狀態(tài)，60～79為淺麻醉狀態(tài)，40～59為臨床麻醉狀態(tài)，低于40為深麻醉狀態(tài)〔23〕。因BIS觀測(cè)方便，使用簡(jiǎn)單，目前正在臨床中廣泛應(yīng)用。

在臨床中有多種量表可用于評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，主要包括MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、韋氏成人智力量表(WAIS)、TMT等，其中MMSE簡(jiǎn)單易行，測(cè)量時(shí)間短，是目前在臨床上使用最廣泛的認(rèn)知篩查量表之一〔24〕，滿分為30分，正常界值劃分標(biāo)準(zhǔn)為：文盲>17分，小學(xué)文化>20分，初中及以上文化>22分，大學(xué)及以上>23分，若術(shù)后患者M(jìn)MSE評(píng)分低于基礎(chǔ)值2分及以上，則可認(rèn)為認(rèn)知功能下降〔25〕。

本研究結(jié)果顯示，與常規(guī)麻醉狀態(tài)(BIS 45～60)相比，術(shù)中處于深麻醉狀態(tài)(BIS 30～45)下的老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能恢復(fù)更好，其POCD的發(fā)生率也更低,其可能的機(jī)制為深麻醉能夠抑制患者血液中腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇等激素的水平，抑制機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，減少腦氧代謝率產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，從而降低老年患者POCD的發(fā)生率〔26〕。

綜上所述，深麻醉(BIS 30～45)對(duì)老年患者術(shù)后早期POCD有一定的減輕作用，更有利于老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的恢復(fù)。然而，本研究仍存在一些不足之處：①納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高，未說(shuō)明分配隱藏的實(shí)施；②老年患者的手術(shù)類型不一致，手術(shù)及麻醉時(shí)間可能存在較大的差異；③納入的文獻(xiàn)均為小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，缺乏大樣本、多中心的研究，因此本研究還需要進(jìn)一步的設(shè)計(jì)更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以驗(yàn)證。