劉培健 王玉林 何杏儀

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院內(nèi)三科，廣東 佛山 528300)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病為心血管疾病的高發(fā)病癥，是全球死亡率最高的疾病之一〔1〕；隨著我國(guó)居民飲食習(xí)慣的改變及社會(huì)老齡化進(jìn)程加快，冠心病已成為我國(guó)老年人最常見(jiàn)的一種心血管疾病，也是老年人主要死因之一〔2〕。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)為冠心病臨床治療最有效方法之一，可有效改善患者心功能、提高患者生存率及生活質(zhì)量，但術(shù)后抗血小板聚集尤為重要，阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12 受體抑制劑(替格瑞洛或氯吡格雷)為PCI術(shù)后的主要用藥方案。研究證實(shí)〔3〕，炎癥反應(yīng)參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，并發(fā)揮重要作用。同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6是炎癥反應(yīng)重要調(diào)節(jié)作用因子，也是冠心病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素〔4，5〕。目前，關(guān)于替格瑞洛、氯吡格雷與老年冠心病的研究多集中于臨床療效及不良反應(yīng)的研究，而針對(duì)冠心病炎癥分子水平的影響報(bào)道較少。本研究旨在探討替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)老年冠心病患者血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2017年7月至2018年12月廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的186例老年冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者，其中男105例，女81例，年齡60～83歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)診斷符合《美國(guó)不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死治療指南》〔6〕中不穩(wěn)定心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)；③首次發(fā)??；④已成功接受PCI治療；⑤100×109/L<血小板計(jì)數(shù)≤300×109/L；排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)替格瑞洛或氯吡格雷藥物不能耐受和過(guò)敏；②合并急慢性感染、自身免疫性疾病或惡性腫瘤；③肝、腎等器官嚴(yán)重功能障礙；④患心肌病、心肌炎、甲狀腺功能異常等損傷心肌疾病；⑤近3個(gè)月內(nèi)服用除阿司匹林外的糖皮質(zhì)激素、抗氧化藥物或非甾體類抗炎藥物；⑥有精神病病史或?yàn)E用藥物史；按患者就診先后，隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組93例，男54例，女39例；年齡60～79歲，平均68歲；病程1.0～3.0年，平均2.1年；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?7例，糖尿病15例，高脂血癥45例；觀察組93例，男51例，女42例；年齡62～83歲，平均69歲；病程1.1～2.9年，平均2.0年；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?5例，糖尿病17例，高脂血癥43例；兩組性別、年齡、病程、合并基礎(chǔ)疾病等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者對(duì)本研究?jī)?nèi)容均知情且簽署同意書(shū)。

1.2治療方法 觀察組PCI術(shù)前給予口服負(fù)荷劑量阿司匹林(意大利Bayer，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171021)300 mg和替格瑞洛(瑞典AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20171037)180 mg，術(shù)后給予維持劑量阿司匹林100 mg/次，1次/d，替格瑞洛90 mg/次，2次/d，口服3個(gè)月；對(duì)照組于術(shù)前給予口服負(fù)荷劑量阿司匹林(意大利Bayer，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171021)300 mg和氯吡格雷(法國(guó)Sanofi Clir SNC，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20180029)300 mg，術(shù)后給予維持劑量阿司匹林100 mg/次，1次/d，氯吡格雷75 mg/次，2次/d，口服3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法 ①臨床療效：治療3個(gè)月后，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔7〕對(duì)臨床療效進(jìn)行判定，顯效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)降低>80%，心電圖檢查ST段恢復(fù)正常；有效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)降低50%～80%，心電圖檢查ST段有的改善50%以上；無(wú)效：治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)降低<50%，心電圖檢查無(wú)明顯變化?？傆行?顯效率+有效率；②血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平：于患者入院后次日及治療3個(gè)月后采集清晨空腹肘靜脈血5 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，離心得血清。采用乳膠免疫增強(qiáng)比濁法檢測(cè)血清中Hcy及hs-CRP水平，Hcy和hs-CRP測(cè)定試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所，使用全自動(dòng)生化分析儀(日立7600-020E型)進(jìn)行檢測(cè)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清中IL-6水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司，使用全自動(dòng)酶標(biāo)儀(美國(guó)BIO-RAD公司，型號(hào)：BIO-RAD 680)檢測(cè)；操作嚴(yán)格按試劑說(shuō)明書(shū)及檢測(cè)方法進(jìn)行。③不良反應(yīng)：在用藥期間及隨訪(采用復(fù)診或電話回訪方式)1年內(nèi)，記錄患者重大不良心血管事件(主要器官出血、急性心肌梗死、心源性死亡、腦血栓形成等)和一般不良反應(yīng)(輕微出血、緩慢性心律失常、呼吸困難等)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)及Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療后臨床療效比較 治療3個(gè)月后，觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組治療前后血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平比較 治療前，兩組血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，兩組血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平較治療前均明顯較低(P<0.001)；且觀察組血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.001)，見(jiàn)表2。

表1 治療后兩組臨床療效比較〔n(%),n=93〕

表2 治療前后兩組血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平比較

與治療前比較：1)P<0.001

2.3兩組一般不良反應(yīng)和重大不良心血管事件發(fā)生情況比較 治療期間及隨訪1年結(jié)果顯示，兩組主要出現(xiàn)心率心律失常、輕微出血、呼吸困難等不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)、重大不良心血管事件發(fā)生率比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.4血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平相關(guān)性 老年冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者血清中Hcy水平與hs-CRP、IL-6呈正相關(guān)(r=0.54，P=0.021；r=0.43，P=0.037)；hs-CRP與IL-6呈正相關(guān)(r=0.45，P=0.047)。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生和重大不良心血管事件發(fā)生情況〔n(%),n=93〕

3 討 論

冠心病是由冠狀動(dòng)脈結(jié)構(gòu)性或病理性發(fā)生轉(zhuǎn)變導(dǎo)致心肌供血與需血平衡紊亂而引起心臟疾病，冠心病的發(fā)生發(fā)展主要包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成與破裂、血栓的形成及冠狀動(dòng)脈痙攣等病理生理過(guò)程，炎癥反應(yīng)參與了冠心病發(fā)生發(fā)展的各個(gè)過(guò)程〔8〕。不穩(wěn)定型心絞痛為冠心病的常見(jiàn)亞型，動(dòng)脈粥樣硬化的不穩(wěn)定是其疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化不僅是膽固醇聚集于血管壁的疾病，而被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)的一種低強(qiáng)度慢性炎癥。大鼠、家兔、小型豬等動(dòng)物動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校捎谀懝檀季奂难鼙谏蠙z測(cè)到炎癥反應(yīng)跡象，在動(dòng)物動(dòng)脈粥樣硬化早期，以動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損害和介導(dǎo)炎癥的白細(xì)胞浸潤(rùn)為關(guān)鍵事件。并有研究顯示〔9〕，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的內(nèi)皮損傷多發(fā)生于動(dòng)脈血管的分叉處，此處血管內(nèi)皮細(xì)胞受血液渦流的沖擊，使其產(chǎn)生具有抗炎和抑制黏附分子作用的一氧化氮能力下降，導(dǎo)致血管內(nèi)皮黏附分子和趨化因子過(guò)表達(dá)，從而介導(dǎo)了大量白細(xì)胞附著在血管內(nèi)皮處，而白細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步遷移至內(nèi)皮下層，并分化形成巨噬細(xì)胞，分泌大量炎癥因子。

替格瑞洛是一種具有較強(qiáng)抗氧化作用的β受體阻滯劑，可直接作用或可逆的與P2Y12受體結(jié)合，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)和血小板活化，且無(wú)須經(jīng)肝代謝轉(zhuǎn)化，具有抗血小板作用明顯、起效快、藥理作用穩(wěn)定及停藥后血小板快速恢復(fù)功能的優(yōu)點(diǎn)〔10，11〕。已有較多報(bào)道證實(shí)〔10，12〕，替格瑞洛較氯吡格雷治療冠心病可改善患者預(yù)后，降低心血管不良事件發(fā)生率。本研究結(jié)果與閆顏等〔13〕研究結(jié)果一致。提示替格瑞洛可提升PCI術(shù)后不穩(wěn)定型患者治療效果，且安全性較高。同時(shí)，有研究表明〔14〕，替格瑞洛具有抗血小板和抗炎的雙重作用，但機(jī)制尚未明確。

Hcy為蛋氨酸、半胱氨酸代謝過(guò)程中的中間產(chǎn)物，是一種含硫基氨基酸，但不參與合成蛋白質(zhì)，可直接反映血管損傷。研究表明，Hcy代謝過(guò)程受阻，體內(nèi)Hcy聚集過(guò)多，易導(dǎo)致高Hcy血癥，而高Hcy血癥與動(dòng)脈血管疾病密切相關(guān)，是促進(jìn)冠心病病情進(jìn)展的重要因素之一〔15,16〕。已有大量研究證實(shí)，老年冠心病患者血清Hcy明顯增高，但其致病機(jī)制尚未明確。較多研究認(rèn)同，血清Hcy水平增高對(duì)血管內(nèi)皮有直接而強(qiáng)大的毒性作用，Hcy通過(guò)氧化應(yīng)激作用產(chǎn)生過(guò)氧化物及氧自由基，破壞血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。hs-CRP為炎癥急性時(shí)相反應(yīng)的標(biāo)志物，可更微量地反映機(jī)體CRP水平的變化，高敏感度地反映機(jī)體炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)〔4〕，冠心病患者血清hs-CRP水平明顯高于正常人群。并且，Yip等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定型心絞痛患者血清hs-CRP明顯高于穩(wěn)定型心絞患者，表明血清hs-CRP與冠心病的病情相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，CRP在冠心病患者血管粥樣病變局部大量集聚，促進(jìn)細(xì)胞黏附分子及細(xì)胞趨化分子的分泌，從而誘導(dǎo)白細(xì)胞等炎性細(xì)胞的趨化、聚集和黏附，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的加重〔18〕。IL-6 為重要的炎性細(xì)胞因子，又稱為前炎癥細(xì)胞因子，可通過(guò)促進(jìn)炎癥細(xì)胞活性而增加氧自由基的合成，進(jìn)而誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶分泌，導(dǎo)致動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的介質(zhì)作用。有研究表明〔19〕，冠心病患者血清IL-6水平異常增高，并與患者的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。本研究結(jié)果提示替格瑞洛與氯吡格雷均可有效降低PCI術(shù)后不穩(wěn)定型患者血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平，但替格瑞洛效果更佳。已有研究表明，替格瑞洛可減少患者終點(diǎn)事件的發(fā)生率，但尚無(wú)研究證實(shí)替格瑞洛對(duì)血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用。筆者推測(cè)，替格瑞洛可能是通過(guò)抗炎和保護(hù)血管內(nèi)皮作用，協(xié)同發(fā)揮治療效果。另外，本研究結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符〔20〕。CRP可促進(jìn)單核細(xì)胞釋放IL-6，并增強(qiáng)其效應(yīng)；反之IL-6可加速肝細(xì)胞合成CRP，通過(guò)促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集與黏附、血小板聚集而促進(jìn)血栓的形成〔21〕；而Hcy對(duì)炎癥反應(yīng)具有促進(jìn)作用，進(jìn)一步促進(jìn)了CRP、IL-6水平的增高。

綜上，替格瑞洛較氯吡格雷治療PCI術(shù)后老年冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者治療效果更佳，可有效降低患者血清Hcy、hs-CRP、IL-6水平，且安全性較高。當(dāng)然，本研究仍存在樣本量較小、隨訪時(shí)間較短、未能完全排除患者合并其他疾病對(duì)指標(biāo)的影響等局限性，研究結(jié)論尚有待進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本進(jìn)行多中心的隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。