（鹽城市第一人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 鹽城 224000）

WHO 調(diào)查數(shù)據(jù)表明，隨著人們生活結(jié)構(gòu)的改變及不合理能量的攝入，目前全球糖尿病（diabetes mellitus,DM）發(fā)病例數(shù)約為2.4 ～3.0 億，且患病率約以每年10%的速度遞增[1]。而我國作為全世界DM 發(fā)病率最高的國家之一，2型糖尿病（type 2 diabetes,T2DM）的比例約為94%，另還有1.4 億即將歸為DM 人群[2-3]。近年來，T2DM 可引起認(rèn)知功能障礙已逐漸成為研究熱點(diǎn)，越來越多的研究表示炎癥反應(yīng)與老年T2DM 患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙存在密切關(guān)系，但具體發(fā)病機(jī)制尚未清晰[4-5]。本研究檢測了T2DM 患者的認(rèn)知功能評分及血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1,MCP-1）、淀粉樣蛋白A（serum amyloid A,SAA）水平，旨在探討血清MCP-1、SAA水平與其認(rèn)知功能的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道 如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月—2018年8月鹽城市第一人民醫(yī)院收治的78例老年T2DM 患者作為研究組。另選取同期本院健康體檢者70例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合1999年WHO 制定的T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡＞60歲，且入組前已使用胰島素治療≥1年；③患者能正常的溝通、閱讀及聽寫。排除標(biāo)準(zhǔn)：①意識(shí)/精神障礙；②合并自身免疫性疾病、血液疾病及心肝肺等主要臟器的嚴(yán)重疾??；③合并1型糖尿病、嚴(yán)重感染及甲狀腺功能亢進(jìn)或減退癥；④不能配合本研究；⑤有酗酒和濫用精神類藥物史；⑥合并貧血、凝血功能異常和其他嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集研究對象年齡、性別、BMI及受教育年限等人口學(xué)資料，并收集臨床生化指標(biāo)及認(rèn)知功能的檢測結(jié)果。

1.2.2 生化指標(biāo)檢查 研究對象均于次日凌晨空腹在本院檢驗(yàn)科采集靜脈血5 ml，置于檸檬酸鹽和EDTA的抗凝管中，在常溫下靜置30 min后，以3 000 r/min離心10 min，取上清液，置于-80℃冰箱冷凍保存待測。采用高效相色譜法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（FBG）水平，采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測同型半胱氨酸（Hcy）水平；采用氧化酶法檢測低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法檢測血清MCP-1、SAA水平。

1.2.3 認(rèn)知功能評估 采用簡明精神狀態(tài)量表（minimental state exam,MMSE）評估患者認(rèn)知功能，所有測試項(xiàng)目由經(jīng)過系統(tǒng)培訓(xùn)的專業(yè)護(hù)理人員完成[7]。該量表主要包括5個(gè)項(xiàng)目，共分為30個(gè)題目，其中回答錯(cuò)誤或不知道計(jì)0分，回答正確計(jì)1分，將5個(gè)方面測驗(yàn)評分相加即為量表總分，總分為0 ～30分。以該量表總分26分作為所選受試者認(rèn)知功能障礙的界定值，文盲計(jì)24分，年齡＞80歲計(jì)25分。輕度認(rèn)知障礙：21 ～26分，中度認(rèn)知障礙：10 ～20分，重度認(rèn)知障礙：＜10分，認(rèn)知功能正常：27 ～30分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)分析用Spearman 法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組生化指標(biāo)比較

兩組FBG、HbA1c 比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組高于對照組。兩組Hcy、TC、TG、LDL-C、HDL-C 比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組生化指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組生化指標(biāo)比較（±s）

組別 n FBG/（mmol/L）HbA1c/% Hcy/（μmol/L）TC/（mmol/L）TG/（mmol/L）LDL-C/（mmol/L）HDL-C/（mmol/L）研究組 78 10.24±1.22 9.56±1.82 14.13±3.74 4.92±0.82 2.13±0.14 2.11±0.42 0.92±0.24對照組 70 4.63±0.28 4.83±0.79 13.72±3.42 5.04±0.87 2.09±0.11 2.08±0.39 0.88±0.22 t 值 14.263 9.226 0.693 0.864 1.917 0.449 0.922 P 值 0.000 0.000 0.489 0.389 0.057 0.654 0.316

2.2 兩組MMSE 評分及血清MCP-1、SAA水平比較

兩組MMSE 評分及血清MCP-1、SAA水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組MMSE的各維度評分均低于對照組，血清MCP-1、SAA水平均高于對照組。見表3。

2.3 不同認(rèn)知障礙患者血清MCP-1、SAA水平比較

研究組MMSE 平均得分（18.16±2.84）分，21例 患者合并有認(rèn)知障礙，發(fā)生率為26.92%，其中12例為輕度認(rèn)知障礙，7例為中度認(rèn)知障礙，2例為重度認(rèn)知障礙，將其分別作為輕度、中度和重度認(rèn)知障礙組，同時(shí)將未合并認(rèn)知障礙的患者作為未合并組。各組血清MCP-1、SAA水平比較，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），隨著認(rèn)知障礙程度的加深，血清MCP-1、SAA水平升高（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組MMSE 評分及血清MCP-1、SAA水平比較（±s）

表3 兩組MMSE 評分及血清MCP-1、SAA水平比較（±s）

組別 n 定向力/分 記憶力/分 注意力及計(jì)算力/分 言語/分 執(zhí)行能力/分 MCP-1/（ng/L）SAA/（μg/L）研究組 78 7.12±2.26 1.48±0.16 2.92±1.26 5.16±0.54 1.48±0.41 271.49±73.68 516.22±91.52對照組 70 11.56±2.68 2.38±0.34 4.68±1.62 7.52±1.35 2.24±0.97 105.61±36.12 234.71±46.95 t 值 10.930 5.281 7.417 14.227 5.031 17.080 23.142 P 值 0.000 0.000 0.001 0.000 0.000 0.000 0.000

表4 不同認(rèn)知障礙患者血清MCP-1、SAA水平比較（±s）

表4 不同認(rèn)知障礙患者血清MCP-1、SAA水平比較（±s）

注：?與未合并組比較，P ＜0.05。

組別 n MCP-1/（ng/L）SAA/（μg/L）未合并組 57 163.72±36.22 284.16±54.76輕度認(rèn)知障礙組 12 192.41±45.13? 382.07±62.41?中度認(rèn)知障礙組 7 234.58±53.22? 465.01±73.67?重度認(rèn)知障礙組 2 292.44±78.64? 536.19±97.41?F 值 12.995 35.117 P 值 0.000 0.000

2.4 血清MCP-1、SAA水平與認(rèn)知功能的相 關(guān)性

研究組血清MCP-1、SAA水平與MMSE 總分呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.721和-0.605，P=0.016和0.037），血清MCP-1、SAA水平會(huì)隨著MMSE 總分的升高而逐漸降低。

3 討論

近年來DM 已成為國內(nèi)常見的慢性非傳染性疾病之一，其中T2DM 比例最高，達(dá)90%以上[8]。T2DM是一種慢性的代謝性疾病，由于T2DM 患者長期的高血糖狀態(tài)及其引起的一系列病理學(xué)改變，不僅可以間接引起認(rèn)知功能的損傷，而且可以直接引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂[9]。有研究表明，老年T2DM 由于自身代謝能力差、免疫功能低下等原因，其發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的2 ～3 倍，其可能作為一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素影響患者的認(rèn)知功能[10]。但目前關(guān)于T2DM 認(rèn)知功能障礙形成機(jī)制仍處于探索階段，有學(xué)者表示，T2DM 認(rèn)知障礙不僅僅與血管危險(xiǎn)因素有關(guān)，炎癥因子也可能通過某種途徑作用于T2DM 認(rèn)知 障礙[11-12]。

血清MCP-1是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人CC 類趨化因子，主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生，可以趨化、激活單核及巨噬細(xì)胞活性，并誘導(dǎo)其表達(dá)細(xì)胞黏附分子，在正常中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，是神經(jīng)系統(tǒng)老化性病變的影響因素[13]。血清SAA是一種由脂肪細(xì)胞分泌的促炎癥脂肪細(xì)胞因子，是急性炎癥狀態(tài)的敏感指標(biāo)。血清SAA主要來源于肝臟細(xì)胞，可在感染、外傷炎癥刺激下由肝臟大量釋放入血，其表達(dá)水平高達(dá)正常值的1 000 倍[14]。目前高表達(dá)的血清MCP-1、SAA與系統(tǒng)性硬化病、卒中、癲癇及阿爾茨海默病等疾病的關(guān)聯(lián)已有報(bào)道，但關(guān)于兩者與T2DM 認(rèn)知功能障礙的關(guān)系卻鮮有報(bào)道。

本研究顯示，研究組患者M(jìn)MSE的各維度評分均明顯低于對照組，且血清MCP-1、SAA水平均明顯高于對照組，說明T2DM 患者普遍存在認(rèn)知障礙，且炎癥反應(yīng)可能參與其發(fā)生、發(fā)展過程。本研究還發(fā)現(xiàn)，與未合并組比較，輕度、中度和重度認(rèn)知障礙組的血清MCP-1、SAA水平明顯升高，隨著認(rèn)知障礙程度的加深，血清MCP-1、SAA水平明顯升高，且經(jīng)Spearman 相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，研究組患者的血清MCP-1、SAA水平與MMSE 總分呈負(fù)相關(guān)。

本研究結(jié)果可以看出血清MCP-1、SAA水平的高表達(dá)提示老年T2DM 患者合并認(rèn)知功能障礙，兩者水平的高低可以作為反映老年T2DM 患者認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)。分析其中可能的機(jī)制為：①M(fèi)CP-1在CC 亞家族中具有最強(qiáng)的單核細(xì)胞趨化活性，也是巨噬細(xì)胞炎癥性疾病發(fā)病的重要驅(qū)動(dòng)因子，其可以通過P38-絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路啟動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，從而釋放神經(jīng)毒性物質(zhì)滲入神經(jīng)元細(xì)胞中參與腦損傷，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害[15]。②SAA是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在全身炎癥情況下，SAA在大腦異常聚集引起大腦慢性炎癥，經(jīng)c-Jun 氨基末端激酶通過誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變，直接刺激膠質(zhì)細(xì)胞引起大腦的慢性炎癥，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。此外，SAA 可以上調(diào)MCP-1 等炎癥因子的表達(dá)，共同發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，加重腦損傷。

綜上所述，老年T2DM 患者存在嚴(yán)重認(rèn)知缺陷，血清MCP-1、SAA是老年T2DM 患者發(fā)生認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，可作為評價(jià)T2DM 患者認(rèn)知功能的非侵入性指標(biāo)。