原靜，李書芳，李亞菲，郎元法，王莎

（1.邯鄲市第一醫(yī)院 新生兒科，河北 邯鄲 056000；2.邯鄲市第一醫(yī)院 兒二科，河北 邯鄲 056000；3.邯鄲市第二醫(yī)院 兒科，河北 邯鄲 056002；4.邯鄲市第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)二科，河北 邯鄲 056000）

呼吸衰竭是新生兒呼吸系統(tǒng)中的急重癥，是導(dǎo)致新生兒機(jī)械通氣的主要原因，也是誘發(fā)新生兒病死的重要病因[1]。無(wú)創(chuàng)高頻振蕩通氣具有無(wú)創(chuàng)、潮氣量小及保持持續(xù)肺膨脹等優(yōu)點(diǎn)，可迅速糾正通氣血流比例失調(diào)，降低撤機(jī)失敗的風(fēng)險(xiǎn)[2-4]。目前報(bào)道認(rèn)為炎癥因子、氧化應(yīng)激等多項(xiàng)生物指標(biāo)的變化與呼吸衰竭的發(fā)生和發(fā)展有著密不可分的關(guān)系[5]。Clara細(xì)胞蛋白16（CC16）可抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)，具有較強(qiáng)的抗炎作用，能拮抗外源性異物蛋白，可將CC16 作為急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征的標(biāo)志物[6]。Ⅱ型肺泡表面抗原6（KL-6）是一種存在于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中的炎癥介質(zhì)，肺部細(xì)胞受損時(shí)，KL-6表達(dá)水平上升。本研究旨在觀察無(wú)創(chuàng)高頻振蕩通氣對(duì)新生兒呼吸衰竭外周血CC16 蛋白及KL-6表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月-2017年12月于邯鄲市第一醫(yī)院就診的208例呼吸衰竭新生兒作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將208例呼吸衰竭新生兒分為觀察組（足月兒75例，早產(chǎn)兒29例）和對(duì)照組（足月兒78例，早產(chǎn)兒26例），每組104例。在發(fā)生呼吸衰竭的原因方面，觀察組新生兒呼吸窘迫綜合征49例，羊水吸入性肺炎31例，胎糞吸入綜合征12例，感染性肺炎8例，其他4例；對(duì)照組新生兒呼吸窘迫綜合征47例，羊水吸入性肺炎32例，胎糞吸入綜合征11例，感染性肺炎9例，其他5例。觀察組患兒平均胎齡（32.6±3.2）周，平均出生體重（1 830.6±608.5）g；對(duì)照組患兒平均胎齡（32.5±2.3）周，平均出生體重（1 785.4±483.7）g。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺泡-動(dòng)脈氧分壓差＞600 mmHg；②應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)、抗感染及抗休克等綜合治療，常規(guī)機(jī)械通氣＞4 h，吸入氣氧濃度（fractional concentration of inspired oxygen,FiO2）＞60%，動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen,PaO2）＜50 mmHg、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2）＞65 mmHg或PaO2/FiO2＜200；③氧合指數(shù)≥25 且持續(xù)4 h[氧合指數(shù)=平均氣道壓（mean airway pressure,MAP）× FiO2×100/PaO2][7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在心臟等器官先天性畸形患兒或先天性功能障礙；②存在治療禁忌證；③有嚴(yán)重感染；④家屬或患兒無(wú)法配合完成本次研究。兩組患兒在發(fā)生呼吸衰竭的原因、胎齡、出生體重比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，患兒家屬均知情同意并且簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患兒積極進(jìn)行原發(fā)病治療、維持水電解質(zhì)平衡、防治酸堿失衡、肺部感染及腦水腫等綜合治療。加強(qiáng)呼吸道管理，常規(guī)清除口腔、鼻腔分泌物。

觀察組給予無(wú)創(chuàng)高頻呼吸機(jī)[型號(hào)：3090（MedinCN0），德國(guó)Medin公司，高頻振蕩通氣模式]和5000型高頻振蕩呼吸機(jī)（英國(guó)SLE公司），依據(jù)動(dòng)脈血?dú)夥治稣{(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)，初始參數(shù)設(shè)定為：①頻 率：7 ～12 Hz；②振幅：無(wú)創(chuàng)高頻呼吸機(jī)4 ～10 級(jí)、

5000型高頻振蕩呼吸機(jī)12 ～25 cmH2O，以頸部及胸廓有良好的振蕩為基礎(chǔ)，然后根據(jù)血?dú)釶aCO2進(jìn)一步調(diào)整；③MAP：無(wú)創(chuàng)高頻呼吸機(jī)5 ～10 cmH2O、5000型高頻振蕩呼吸機(jī)7 ～15 cmH2O，根據(jù)胸部X 線片調(diào)整以保持兩肺下緣在第8 ～9后肋間；④FiO2：25%～100%。對(duì)照組采用無(wú)創(chuàng)高頻呼吸機(jī)SIMV 模式，依據(jù)動(dòng)脈血?dú)夥治龅日{(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)，初始參數(shù)設(shè)定：FiO 225%～100%，氣道平臺(tái)壓＜ 15 cmH2O，氣道峰壓18 ～26 cmH2O，通氣量4 ～ 10 L/min，潮氣量6 ～8 ml/kg，呼氣末正壓（positive end expiratory pressure,PEEP）5 ～8 cmH2O，呼吸頻率（respiratory rate,RR）20 ～50 次/min。機(jī)械通氣治療過程中，應(yīng)根據(jù)患兒具體病情適當(dāng)調(diào)節(jié)呼吸機(jī)參數(shù)，以維持患兒血?dú)夥€(wěn)定，并做好防感染、出血控制，維持好患兒機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和營(yíng)養(yǎng)支持等。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患兒治療結(jié)束后的臨床療效。療效分為顯效、有效及無(wú)效。顯效：1 h后患兒呼吸困難、青紫癥狀完全消失，動(dòng)脈血氧飽和度達(dá)90%～96%，1 d 內(nèi)呼吸衰竭癥狀完全糾正；有效：1 h后呼吸困難、青紫較前減輕，動(dòng)脈血氧飽和度達(dá)85%～90%，2 d 內(nèi)呼吸衰竭得到完全糾正；無(wú)效：1 h后患兒癥狀改善不明顯，2 d 內(nèi)呼吸衰竭癥狀未能得到糾正，動(dòng)脈血氧飽和度＜85%[8]?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血?dú)夥治?記錄兩組患兒在機(jī)械通氣0、24和72小時(shí)的PaCO2、PaO2、MAP和FiO2，并計(jì)算氧合指數(shù)（氧合指數(shù)=MAP×FiO2×100/PaO2）、呼吸指數(shù)（呼吸指數(shù)=肺泡和動(dòng)脈氧分壓之間的差值/PaO2）和PaO2/FiO2。

1.3.3 血清CC16和KL-6水平 治療前及呼吸機(jī)治療后72 h分別采集兩組患兒靜脈血3 ml，以 3 000 r/min 離心10 min，取血清于-80℃下冷藏待檢。通過SuPerMax 3000FA 多功能酶標(biāo)儀（上海閃譜生物科技公司）采用間接酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA 法）測(cè)定CC16及KL-6的含量，試劑盒購(gòu)自北京奧維亞生物技術(shù)有限公司。以上檢測(cè)步驟按照說明書嚴(yán)格操作。

1.3.4 機(jī)械通氣時(shí)間及住院時(shí)間分別記錄治療期間兩組患兒機(jī)械通氣時(shí)間及住院時(shí)間。

1.3.5 并發(fā)癥、病死率 監(jiān)測(cè)兩組患兒治療期間呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia,VAP）、支氣管肺發(fā)育不良（broncho-pulmonary dysplasia,BPD）、肺出血及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等并發(fā)癥及其導(dǎo)致的病死率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用配對(duì)t檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料以等級(jí)表示，比較用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組患兒總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.302，P=0.038），觀察組高于對(duì)照組，兩組患兒臨床療效等級(jí)比較，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=2.101，P=0.036），觀察組優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

表1 兩組臨床療效比較（n =104）

2.2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)的血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

兩組患兒機(jī)械通氣0、24及72 h的PaO2、PaCO2、FiO2、氧合指數(shù)、呼吸指數(shù)和PaO2/FiO2比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果如下：①不同時(shí)間點(diǎn)的PaO2、PaCO2、FiO2、氧合指數(shù)、呼吸指數(shù)及PaO2/FiO2比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=532.235、297.372、532.391、517.231、1 628.418和458.381，均P=0.000）；②兩組氧合指數(shù)、呼吸指數(shù)、FiO2、PaCO2、PaO2和PaO2/FiO2比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=456.176、1 456.176、4 313.201、222.321、510.176和301.883，均P=0.000）；觀察組機(jī)械通氣后的氧合指數(shù)、呼吸指數(shù)、FiO2和PaCO2低于對(duì)照組（P＜0.05），而PaO2、PaO2/FiO2高于對(duì)照組（P＜0.05）；③兩組PaO2、PaCO2、FiO2、氧合指數(shù)、呼吸指數(shù)及PaO2/FiO2變化趨勢(shì) 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=423.454、201.429、215.629、298.491、976.318和154.852，均P=0.000）。見表2。

2.3 兩組治療前后CC16和KL-6水平比較

觀察組治療前后CC16和KL-6水平比較，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=66.460和95.953，均P=0.000），治療后72 h 均低于治療前；對(duì)照組治療前后CC16和KL-6水平比較，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=33.446和75.431，均P=0.000），治療后72 h 均低于治療前。兩組治療后72 h 血清CC16和KL-6水平比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=36.713和29.531，均P=0.000），觀察組低于對(duì)照組。見表3。

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)的血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（n =104，±s）

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)的血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（n =104，±s）

注：?與0 h 比較，P ＜0.05。

組別PaO2/mmHg PaCO2/mmHg FiO2/%0 h 24 h 72 h 0 h 24 h 72 h 0 h 24 h 72 h觀察組 42.5±7.8 70.6±9.7? 82.4±10.1? 66.5±12.5 45.0±9.7? 38.4±7.2? 86±17 46±14? 41±11?對(duì)照組 43.5±8.4 61.0±8.6? 76.4±9.5? 65.2±11.4 49.3±9.9? 42.5±6.4? 84±14 55±13? 46±10?組別氧合指數(shù)/% 呼吸指數(shù)/% PaO2/FiO2 0 h 24 h 72 h 0 h 24 h 72 h 0 h 24 h 72 h觀察組 8.5±1.3 5.9±0.8? 4.7±0.5? 2.6±0.4 1.2±0.2? 0.7±0.1? 247.6±27.4 325.5±27.4? 355.5±27.6?對(duì)照組 8.6±1.2 6.7±0.7? 5.5±0.6? 2.5±0.4 1.6±0.1? 0.9±0.1? 253.9±21.0 284.6±23.2? 305.4±26.5?

2.4 兩組機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間比較

觀察組機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間分別為（107.2±45.3）和（462.3±347.6）h，對(duì)照組分別為（137.5±52.1）和（592.5±299.5）h。兩組機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.480和2.890，P=0.000和0.004），觀察組低于對(duì)照組。

2.5 兩組患兒并發(fā)癥、病死率比較

兩組患兒VAP、并發(fā)癥總發(fā)病率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.333和8.779，P=0.037和0.003），觀察組低于對(duì)照組。見表4。

表3 兩組治療前后CC16和KL-6水平比較（n =104，±s）

表3 兩組治療前后CC16和KL-6水平比較（n =104，±s）

CC16/（pg/ml）KL組別-6/（u/ml）0 h 72 h 0 h 72 h觀察組 0.56±0.04 0.18±0.03 281.6±22.4 52.3±9.6對(duì)照組 0.57±0.05 0.36±0.04 277.4±20.6 98.4±12.7

表4 兩組并發(fā)癥、病死率比較 [n =104，例（%）]

3 討論

新生兒呼吸系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，特別是早產(chǎn)兒，其肺部氣道阻力高、儲(chǔ)備功能相對(duì)較弱，容易出現(xiàn)呼吸肌萎縮的情況，導(dǎo)致呼吸衰竭發(fā)病率較高，同時(shí)呼吸衰竭也是造成新生兒死亡的主要因素之一[9-12]。呼吸衰竭患兒由于肺部通氣、換氣功能受阻，肺氧合功能降低，導(dǎo)致新生兒機(jī)體出現(xiàn)缺氧和二氧化碳潴留，引起各器官代謝紊亂，生理功能受到明顯抑制。因此，及時(shí)有效地解除呼吸衰竭，糾正缺氧非常重要[13-14]。

無(wú)創(chuàng)高頻振蕩通氣是一種新型的無(wú)創(chuàng)通氣模式，其高頻率、低潮氣量的氣流使肺泡壓變化程度很小，更能減輕高容量和高壓力帶來(lái)的肺損傷[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患兒治療后總有效率高于對(duì)照組，這與無(wú)創(chuàng)高頻振蕩通氣能迅速改善氧供，清除二氧化碳，從而維持酸堿平衡，快速改善呼吸困難密切相關(guān)，而在本研究中也發(fā)現(xiàn)了觀察組機(jī)械通氣時(shí)間及住院時(shí)間低于對(duì)照組。與對(duì)照組相比，觀察組患兒氧合指數(shù)、呼吸指數(shù)、FiO2和PaCO2降低，PaO2和PaO2/FiO2升高，表明使用高頻通氣氣體交換功能更優(yōu)，能更快速改善氧氣供給，這也是無(wú)創(chuàng)高頻振蕩通氣的優(yōu)勢(shì)所在。無(wú)創(chuàng)高頻振蕩通氣是直接將高頻率、低潮氣量的氣流通過無(wú)創(chuàng)的方式快速地噴入氣道內(nèi)，通過泰勒型擴(kuò)散、肺的搖擺、分子彌散等使肺內(nèi)氣體彌散更加充分，可減少氣道中的壓力波動(dòng)，使肺處于均勻充氣及合適容量狀態(tài)，迅速改善氧合及氣體交換，清除二氧化碳，降低撤機(jī)失敗的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

血清CC16是存在于支氣管肺泡灌洗液中最豐富的蛋白質(zhì)，用于監(jiān)測(cè)肺部血?dú)馄琳系耐暾?，并且抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)，具有較強(qiáng)的抗炎作用 ，可拮抗外源性異物蛋白[17]。KL-6是一種存在于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中的炎癥介質(zhì)，對(duì)特定細(xì)胞的趨化作用較強(qiáng)（如肌纖維母細(xì)胞）。一旦肺部細(xì)胞受損，I型肺泡上皮細(xì)胞大量凋亡，促進(jìn)Ⅱ型細(xì)胞代償增生，KL-6表達(dá)水平明顯上升，并釋放至肺泡內(nèi)液，滲入血液循環(huán)系統(tǒng)，促使外周血液KL-6水平上升[18]。有研究表明CC16和KL-6與肺組織損傷機(jī)制有密切關(guān)系，其升高程度與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，有助于檢測(cè)機(jī)械通氣造成的肺損傷，可作為病情的參考指標(biāo)[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患兒治療后的血清CC16和KL-6 均降低，且觀察組低于對(duì)照組。無(wú)創(chuàng)高頻振蕩通氣能夠通過共振效應(yīng)增加肺泡通氣，減小氣道阻力，促進(jìn)呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)肺部炎癥異物等的排出，從而顯著減輕肺組織的損傷和炎癥反應(yīng)[20]。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組并發(fā)癥總發(fā)病率低于對(duì)照組。無(wú)創(chuàng)高頻振蕩通氣中持續(xù)存在的氣道壓起到機(jī)械性支氣管擴(kuò)張作用，防止細(xì)支氣管的氣道閉陷，減小機(jī)械通氣時(shí)間。其相比于間歇性通氣明顯減少了患兒發(fā)生感染的機(jī)會(huì)，同時(shí)也減少了氣管插管過程中的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥總發(fā)病率[21]。

綜上所述，無(wú)創(chuàng)高頻振蕩通氣治療新生兒臨床療效顯著，能夠改善患兒血?dú)庵笜?biāo)，降低CC16、KL-6水平，其并發(fā)癥總發(fā)病率及病死率較低。