李 晉，李 丹

(1.四川化工職業(yè)技術(shù)學(xué)院 ， 四川 瀘州 646099;2.瀘州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 ，四川 瀘州 646000)

N-(2-氨基-5 -氟苯基)-4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺，是由我國自主研發(fā)的一種抗腫瘤新藥，目前已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的臨床批文。中文名：西達(dá)本胺，是亞型選擇性組蛋白去乙?；缚诜种苿┦讉€(gè)適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤。對包括皮膚淋巴瘤在內(nèi)的各種淋巴瘤具有確切療效，同時(shí)還對一些其他實(shí)體腫瘤如肺癌、腎癌、大腸癌、子宮內(nèi)膜癌等具有病情穩(wěn)定的作用。該產(chǎn)品是主要對抗淋巴瘤，目前同類藥物全球僅3家企業(yè)生產(chǎn)，其中兩家在美國，每月治療費(fèi)用分別為28萬元和14萬元，而西達(dá)本胺每月治療費(fèi)用僅為2萬多元。但對于一般家庭來說，費(fèi)用仍然較高，主要原因是生產(chǎn)工藝較復(fù)雜，三步合成總收率僅29%，收率較低。為此，開展提高合成收率研究，減低生產(chǎn)成本，從而降低藥品的價(jià)格，減輕患者醫(yī)療費(fèi)用，具有非常重要的意義。

1 N-(2-氨基-5 -氟苯基)-4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺生產(chǎn)工藝流程

1.1 以吡啶甲醛為起始原料生產(chǎn)工藝流程[1-2]

以吡啶甲醛為起始原料，通過Knoevenagel反應(yīng)，制得吡啶丙烯酸，然后以N,N-碳酰二咪唑?yàn)榇呋瘎?通過二步?；磻?yīng)，合成目標(biāo)產(chǎn)物。以吡啶甲醛為起始原料反應(yīng)原理見圖1。

圖1 以吡啶甲醛為起始原料反應(yīng)原理

本工藝生產(chǎn)方法條件溫和，操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1.2 以3-(3-吡啶)丙烯酰胺與4-(溴甲基)苯甲酸為起始原料的生產(chǎn)工藝流程[2]

由3-(3-吡啶)丙烯酰胺與4-(溴甲基)苯甲酸反應(yīng)得到中間體N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺，中間體N-(甲基-4-苯甲酸)-3-吡啶丙烯酰胺與3，4-二胺基氟苯反應(yīng)得到N-(2-氨基-5-氟苯基)-4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺。以3-(3-吡啶)丙烯酰胺與4-(溴甲基)苯甲酸為起始原料的生產(chǎn)流程見圖2。

圖2 以3-(3-吡啶)丙烯酰胺與4-(溴甲基)苯甲酸為起始原料的工藝流程

本合成方法其優(yōu)點(diǎn)：克服了產(chǎn)品純度低，雜質(zhì)多的缺點(diǎn)。具有條件溫和，易控制，產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)少的特點(diǎn)，基本符合綠色化學(xué)的要求。

2 由4-[N-(吡啶-3)- 丙烯酰氨甲基]苯甲酸-4-苯甲酸與對氨甲基苯甲酸合成反應(yīng)得到西達(dá)本胺的合成工藝探討

由4-[N-(吡啶-3)- 丙烯酰氨甲基]苯甲酸-4-苯甲酸與對氨甲基苯甲酸合成反應(yīng)得到西達(dá)本胺的合成反應(yīng)路線見圖3。

圖3 西達(dá)本胺的合成反應(yīng)路線

2.1 第一種合成工藝

在4-[N(吡啶-3)丙烯酰氨甲基]苯甲酸中，加入N,N-碳酰二咪唑，45℃油浴加熱攪拌，1h后溶液澄清,取三口瓶,加人新蒸餾干燥過的四氫呋喃,通氮?dú)獗Ｗo(hù),10min后加入對氟鄰苯二胺,溶解后把中間體加入到三口瓶中,溶液為草綠色,加三氟乙酸,反應(yīng)3h后,溶液變的混濁,24h后有大量固體析出,陳化過夜,抽濾,用四氫呋喃淋洗,得產(chǎn)物,計(jì)算收率。詳見表1中的1、2合成工藝。

2.2 第二種合成工藝

將4-[N(吡啶-3)丙烯酰氨甲基]苯甲酸，溶于四氫呋喃中，冰浴下滴加四氫呋喃鹽酸氣，調(diào)節(jié)pH值至7。冰浴下滴加三氟乙酸并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌15min后將原料對氟鄰苯二胺加入反應(yīng)體系，控溫25℃攪拌2h，蒸去溶劑，得到西達(dá)本胺粗產(chǎn)品。向西達(dá)本胺粗產(chǎn)品中加四氫呋喃，加熱回流至溶清，經(jīng)過脫色，熱過濾，使用丙酮逼晶，過濾，用丙酮沖洗濾餅得到西達(dá)本胺精品，70℃干燥4h，稱重，測純度，計(jì)算收率。詳見表1中的3、4、5、6、7合成工藝。

表1 N-(2-氨基-5 -氟苯基)-4-[N-(吡啶-3-丙烯酰)氨甲基]苯甲酰胺的合成工藝參數(shù)及收率匯總

2.3 提高合成收率的探討

(1)將西達(dá)本胺粗產(chǎn)品中加四氫呋喃，加熱回流至溶清，經(jīng)過脫色，熱過濾，使用丙酮逼晶，過濾，用丙酮沖洗濾餅得到西達(dá)本胺精品，收率較高。所以使用丙酮逼晶，過濾，用丙酮沖洗濾餅，得到西達(dá)本胺精品，可以使合成的收率提高。相對結(jié)晶度大小順序?yàn)椋罕?四氫呋喃>乙酸乙酯>乙醇>甲苯。主要是丙酮誘導(dǎo)結(jié)晶的結(jié)晶度要高于四氫呋喃。

(2) 4-[N(吡啶-3)丙烯酰氨甲基]苯甲酸與四氫呋喃的質(zhì)量比為1∶8～10，調(diào)節(jié)pH值得終點(diǎn)在6～7。第二次加四氫呋喃的用量為西達(dá)本胺粗品質(zhì)量的5～7倍，高于7倍后，收率就要減低。

3 結(jié)論

(1)將西達(dá)本胺粗產(chǎn)品中加四氫呋喃，加熱回流至溶清，經(jīng)過脫色，熱過濾，使用丙酮逼晶，過濾，用丙酮沖洗濾餅得到西達(dá)本胺精品，收率較高，主要是使用丙酮誘導(dǎo)結(jié)晶的結(jié)晶度，要高于使用四氫呋喃誘導(dǎo)結(jié)晶的結(jié)晶度。

(2) 4-[N(吡啶-3)丙烯酰氨甲基]苯甲酸與四氫呋喃的質(zhì)量比為1∶8～10。第二次加四氫呋喃的用量為西達(dá)本胺粗品的質(zhì)量比為1∶6～6.5，收率較高。