(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 徐州 221000)

顱內(nèi)動脈瘤是指腦動脈內(nèi)腔局限性異常擴大所造成的動脈壁瘤狀突出，多由腦動脈管壁局部的先天性缺陷和腔內(nèi)壓力增高導(dǎo)致，是造成蛛網(wǎng)膜下腔出血的首要病因。臨床上顱內(nèi)動脈瘤可選擇手術(shù)夾閉治療或介入栓塞治療，手術(shù)夾閉治療因其安全性高、復(fù)發(fā)率低、治療費用相對低廉等優(yōu)點更為患者所接受[1]。合并有蛛網(wǎng)膜下腔出血的動脈瘤患者手術(shù)治療后出現(xiàn)腦水腫引起進行性顱內(nèi)壓升高、腦疝，往往是導(dǎo)致患者預(yù)后較差或直接死亡的首要原因[2]。動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血是臨床常見的腦血管疾病之一，因首發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血而就診的患者占動脈瘤患者的90%[3]，其發(fā)病率占卒中患者的5%～10%。動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血具有較高的病死率及致殘率，若動脈瘤二次出血或合并顱內(nèi)高壓則患者預(yù)后極差，目前已受到越來越多神經(jīng)外科醫(yī)師的重視[4]。臨床上常用的降低顱內(nèi)壓的方法包括控制血糖、防止癲癇、過度通氣、亞低溫治療、鎮(zhèn)靜劑治療等，但不良反應(yīng)較多，不能明顯改善預(yù)后[5]。甘露醇(mannital,MT)作為脫水劑應(yīng)用最為廣泛，具有降壓效果明顯、起效時間較短等優(yōu)點，但反復(fù)使用易引起腎功能不全、低鈉血癥等，尤其長期反復(fù)使用會聚集形成高滲區(qū)，引起損傷區(qū)域腦水腫，導(dǎo)致顱內(nèi)壓反跳，加重病情進展[6]。在歐美地區(qū)，高滲鹽水(hypertonic saline，HS)已廣泛應(yīng)用于外傷性腦出血、高血壓基底節(jié)區(qū)腦出血、顱腦損傷、大面積腦梗死等顱內(nèi)壓升高的降壓治療，但對于其應(yīng)用于合并有蛛網(wǎng)膜下腔出血的動脈瘤夾閉術(shù)后顱內(nèi)壓增高尚未見報道。本研究收集我科2017年4月至2018年11月收治的蛛網(wǎng)膜下腔出血合并動脈瘤行夾閉術(shù)后顱內(nèi)壓增高患者28例，當顱內(nèi)壓大于20 mmHg且持續(xù)超過5 min時隨機使用3%HS和20%MT，并進行療效對比，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集我科2017年4月至2018年11月收治的蛛網(wǎng)膜下腔出血合并動脈瘤行夾閉術(shù)后顱內(nèi)壓增高的患者39例，排除2例腦疝、1例腦死亡、2例嚴重心功能不全、6例術(shù)后未出現(xiàn)顱內(nèi)壓大于20 mmHg。本研究有效病例28例，其中前交通動脈瘤8例(29%)，頸內(nèi)動脈瘤4例(14%)，后交通動脈瘤9例(32%，有1例患者為雙側(cè)后交通動脈瘤)，大腦中動脈瘤7例(25%);發(fā)病年齡平均(57.9±12.8)歲，GSC評分(6.4±2.9)分，術(shù)后共出現(xiàn)136次顱內(nèi)壓增高事件。

納入標準：顱內(nèi)動脈瘤，術(shù)前存在蛛網(wǎng)膜下腔出血。排除標準：①術(shù)前腦疝、腦死亡；②既往有心、肺、肝、腎等嚴重疾病和功能不全或有嚴重并發(fā)癥。顱內(nèi)壓增高納入標準：顱內(nèi)壓大于20 mmHg且持續(xù)超過5 min。顱內(nèi)壓增高排除標準：①排除因尿潴留、體位改變、煩躁、高熱等引起的顱內(nèi)壓升高；②合并有嚴重水電解質(zhì)紊亂、血氣嚴重紊亂，在短期內(nèi)難以糾正。

本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理學(xué)委員會討論并審核通過，同意關(guān)于使用3%HS和20%MT作為術(shù)后顱內(nèi)壓增高患者降低顱內(nèi)壓的治療藥物進行臨床研究,患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 常規(guī)治療

根據(jù)最新高血壓腦出血治療指南[7]，患者圍手術(shù)期血壓維持在140/90 mmHg，全身麻醉氣管插管，標準額顳部弧形切口行動脈瘤夾閉術(shù)，術(shù)畢于硬膜外置入顱內(nèi)壓監(jiān)測探頭外接顱內(nèi)壓監(jiān)測儀，術(shù)后于神經(jīng)外科接受監(jiān)護治療，持續(xù)監(jiān)測顱內(nèi)壓。目標顱內(nèi)壓保持在20 mmHg以下，收縮壓維持在140～160 mmHg。

1.3 脫水治療方法及觀察指標

本研究設(shè)計第一例顱內(nèi)壓增高患者隨機接受一種脫水藥物，下一例給予另一種藥物(MT→HS→MT→HS或HS→MT→HS→MT)，經(jīng)深靜脈快速滴注。給藥后連續(xù)監(jiān)測顱內(nèi)壓、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、中心靜脈壓(central venous pressure,CVP)，并記錄有效降低顱內(nèi)壓持續(xù)時間(即用藥后顱內(nèi)壓再次回升至20 mmHg的時間)、顱內(nèi)壓最大下降幅度及其時間；檢測給藥前及用藥后1、3 h血鈉的濃度和血漿滲透壓。術(shù)后6個月隨訪，進行格拉斯哥評分(glasgow coma scale，GCS)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3%HS與20%MT治療后顱內(nèi)壓變化比較

術(shù)后患者快速靜脈滴注兩種脫水藥物后，顱內(nèi)壓均較術(shù)前明顯下降(P<0.05)。使用3%HS共65次，使用20%MT共71次，兩種藥物降低顱內(nèi)壓的起效時間、持續(xù)時間及最大降幅比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1、2。

表1 3%HS與20%MT降低顱內(nèi)壓比較

2.2 MAP、CVP、血鈉濃度和血漿滲透壓的變化比較

兩種脫水藥物使用后，MAP、CVP均稍有波動，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。20%MT治療后患者血鈉下降，3%HS治療后血鈉上升，兩種藥物使用后血鈉濃度相較于使用前差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩種脫水藥物均可使患者血漿滲透壓升高，與用藥前相比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 動脈瘤夾閉術(shù)后3%HS、20%MT治療各時段顱內(nèi)壓、MAP、CVP、血鈉濃度和血漿滲透壓變化

2.3 并發(fā)癥及隨訪結(jié)果

經(jīng)脫水治療期間，患者均未出現(xiàn)肺水腫、心功能衰竭、代謝性酸中毒、凝血功能異常、腦橋外髓鞘溶解綜合征(extramedullary myelolysis syndrome，EPM)、腦橋中央髓鞘溶解癥(central pontine myelin syndrome，CPM)等并發(fā)癥。術(shù)后6個月隨訪，1例患者因術(shù)后反復(fù)顱內(nèi)感染放棄治療，2例植物樣生存，3例重度殘疾，5例患者日常生活需照料，19例患者生活自理并可在保護下適當工作。術(shù)后6個月隨訪GCS 8分有6例，GCS 12分有3例，GCS 13～15分有19例。

3 討論

HS于1988年首次用于MT治療無效的難治性顱內(nèi)壓升高[8]。根據(jù)Monro-Kellie原理，反射系數(shù)(reflection coefficient，RC)用來反映血腦屏障對各種物質(zhì)的通透性，1RC表示完全不能透過血腦屏障，0RC表示可以完全滲透，MT分子和Na+的RC值分別為0.9和1，理論上Na+可構(gòu)建完整的滲透梯度。使用HS有利于維持滲透壓梯度，減少滲透性藥物使用后出現(xiàn)的顱內(nèi)壓反跳效應(yīng)。HS使用早期主要是微循環(huán)的改變，血管內(nèi)皮細胞及紅細胞脫水，腦血管內(nèi)徑增加，血流阻力降低，腦血流量相應(yīng)增加，當自身調(diào)節(jié)功能完整時，短暫的腦血流量增加并不會使顱內(nèi)壓升高，相反由于血流量增加可增加腦組織氧供，可啟動腦血管的自身調(diào)節(jié)，代償性引起血管收縮，減少腦血容量，從而降低顱內(nèi)壓[9]。此外，HS通過在細胞間與血管內(nèi)形成滲透梯度，調(diào)節(jié)水通道蛋白及相關(guān)離子轉(zhuǎn)運蛋白等方式，改善創(chuàng)傷所致腦神經(jīng)損傷區(qū)域的循環(huán)和氧合[10]。急性腦損傷后，機體嗜中性粒細胞激活，可以導(dǎo)致繼發(fā)性炎癥驅(qū)動的損傷。Ciesla等[11]的研究表明，HS可以通過直接或間接抑制中性粒細胞的激活、聚集和遷移，從而發(fā)揮抗炎作用。同時，小膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫方面也發(fā)揮著重要作用，HS可以抑制腦缺血后小膠質(zhì)細胞釋放IL-1β、TNF-α等炎癥因子[12]。HS能下調(diào)促炎因子如腫瘤壞死因子、白細胞介素的產(chǎn)生，增加抗炎因子如IL-4、IL-10的生成[13]。信茜等[14]對HS免疫調(diào)節(jié)的進一步研究發(fā)現(xiàn)，其可通過調(diào)節(jié)免疫細胞、免疫活性物質(zhì)分泌，減少器官損害，從而改善循環(huán)、降低術(shù)后認知障礙的發(fā)生率。MT與HS雖都具有降低顱內(nèi)壓的效果，但MT針對術(shù)后腦水腫并無明顯療效，HS不僅可以提高患者腦灌注壓，同時還可以改善患者腦水腫[15]。

3%HS(滲透壓1 026 mOsm/L)與20%MT(滲透壓1 100 mOsm/L)具有相當?shù)臐B透劑量，故本研究選擇3%HS與20%MT進行臨床對比分析。結(jié)果顯示，患者使用HS或MT后約30 min 顱內(nèi)壓降至最低點，兩者下降幅度無明顯差異。在藥效方面，MT可維持正常顱內(nèi)壓6.1 h，HS可維持正常顱內(nèi)壓7.5 h，隨著時間延長顱內(nèi)壓逐漸回升，提示在使用降顱壓藥物后若患者顱內(nèi)壓升高需再次用藥。本研究結(jié)果顯示，快速靜脈滴注3%HS與20%MT，顱內(nèi)壓均明顯下降，MAP有小幅波動，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與毛霄鵬等[16]的研究結(jié)果一致。在本研究中快速靜脈滴注3%HS后1、3 h所測血鈉濃度與血漿膠體滲透壓明顯升高；快速靜脈滴注MT后血鈉濃度逐漸下降、血漿滲透壓逐漸升高，其可能是兩種藥物脫水機制不同導(dǎo)致，MT在腎小管周圍形成濃度梯度，鈉離子跟隨多余的水分一并被排出，HS通過刺激心房鈉尿肽，起到排鈉、排水的作用[17]。靜脈滴注20%MT后血鈉濃度逐漸降低，而靜脈滴注3%HS后無低鈉血癥發(fā)生，提示動脈瘤夾閉術(shù)后出現(xiàn)低鈉血癥的患者不宜過量使用MT，而HS中的鈉離子可以在使血鈉濃度升高的同時彌補因利尿作用丟失的鈉離子，在一定程度上糾正術(shù)后低鈉狀態(tài)，但無論是使用MT或HS都應(yīng)密切關(guān)注患者血電解質(zhì)的變化。本研究中，使用HS的患者未出現(xiàn)急性心功能不全，住院期間血壓均維持在正常水平，這可能與HS降顱壓后引起反射性血壓下降，從而降低心臟后負荷有關(guān)，但HS是否具有心臟保護效應(yīng)尚需要進一步的研究證明。除單獨使用HS外，3%HS與利多卡因聯(lián)用也被證明可以安全有效降低顱內(nèi)壓，但對于兩者聯(lián)用是否可以減少HS用量目前尚無統(tǒng)一結(jié)論[18]。研究期間，患者均未出現(xiàn)明顯高鈉血癥、EPM、CPM、代謝性酸中毒、凝血功能異常等并發(fā)癥，出院后持續(xù)6個月隨訪未見明顯后遺癥，說明3%HS降低顱內(nèi)壓是安全的，與曾紅科等[19]的研究結(jié)果一致。顱腦損傷術(shù)后常規(guī)使用顱內(nèi)壓監(jiān)護儀，可快速、有效識別顱內(nèi)高壓事件，及時應(yīng)用降顱內(nèi)壓藥物，防止繼發(fā)性損傷，改善預(yù)后[20]。Kostid等[21]研究發(fā)現(xiàn)，實施顱內(nèi)壓監(jiān)測后患者生存率上升，給臨床醫(yī)生提供了客觀的顱內(nèi)壓數(shù)值。胡康等[22]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后使用顱內(nèi)壓監(jiān)護儀與常規(guī)監(jiān)測相比,能更及時反映患者病情變化,有助于提高患者臨床療效,且不會增加顱內(nèi)感染并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究以顱內(nèi)壓大于20 mmHg，持續(xù)超過5 min記為顱內(nèi)壓增高事件，使用有創(chuàng)顱內(nèi)壓監(jiān)護有效避免了分組誤差，更客觀地評價了HS與MT的脫水療效，但研究中交替使用3%HS與20%MT無法對兩種脫水藥物總體的并發(fā)癥發(fā)生率、生存率、病死率及預(yù)后進行比較，尚需多中心、規(guī)范、統(tǒng)一的臨床隨機對照試驗來證實。

綜上所述，對于行動脈瘤夾閉術(shù)后出現(xiàn)顱內(nèi)高壓的患者，3%HS和20%MT均可以安全有效降低顱內(nèi)壓，顱內(nèi)壓降低持續(xù)時間及下降幅度均無明顯差異?？紤]到術(shù)后血腦屏障的破壞，反復(fù)應(yīng)用20%MT會增加顱內(nèi)壓反跳的風(fēng)險，而HS具有優(yōu)化血流灌注、調(diào)節(jié)免疫、重建神經(jīng)化學(xué)通道等優(yōu)點，故3%HS更適用于動脈瘤術(shù)后顱內(nèi)壓升高的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者。