天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院肺部腫瘤外科 施睿鋒 徐 嵩

隨著科學(xué)研究的發(fā)展，肺癌的診斷和治療已取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，近幾年在晚期肺癌的治療方面已由傳統(tǒng)化療發(fā)展到精準(zhǔn)分子靶向治療，繼而發(fā)展到了免疫治療。相較于之前的放化療和靶向治療，雖然免疫治療有效率并不高，但對(duì)于有效的患者，其療效持久，能達(dá)到五年甚至十年不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存和臨床治愈，包括少數(shù)已發(fā)生癌癥轉(zhuǎn)移的患者。而在此前的傳統(tǒng)認(rèn)知中，這種情況基本上是無法治愈的。

免疫治療的出現(xiàn)，給很多非常晚期的肺癌患者的治療帶來了希望。晚期非小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率從5%左右，提高到了15%左右。免疫治療作為一種創(chuàng)新的癌癥治療方式，它并不直接攻擊癌細(xì)胞，而是通過激活人體自身免疫系統(tǒng)來抗擊腫瘤。按照其作用機(jī)制和設(shè)計(jì)方法，可分為主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫兩大類，下面就分別作簡(jiǎn)單的介紹。

主動(dòng)免疫治療

主動(dòng)免疫治療主要是通過種種手段刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，重新恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫功能。目前國(guó)際上腫瘤免疫治療的主要研究方向就是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑。

我們將人體的免疫系統(tǒng)比作一輛汽車，正常的汽車“剎車”和“油門”磨合到位，行駛起來安全快捷。免疫檢查點(diǎn)就好比是人體免疫系統(tǒng)這輛汽車的“剎車”，保證T細(xì)胞在駕車“巡視外敵”時(shí)，既不過度反應(yīng)，又能有所作為。然而人體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞十分狡猾，為了避免被免疫系統(tǒng)清除，它們始終控制著“剎車”?！捌嚒币簿蜔o法正常發(fā)動(dòng)了。腫瘤細(xì)胞就通過這種方式逃避了免疫系統(tǒng)的攻擊和清剿。而免疫檢查點(diǎn)抑制劑便是松開“剎車”的一類新型抗癌藥物。它們通過抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制，重新開啟人體自身免疫系統(tǒng)來對(duì)抗癌癥。

自2018年起，國(guó)內(nèi)至今已有多款免疫檢查點(diǎn)抑制劑上市，其中獲批有肺癌治療適應(yīng)癥的分別是2款進(jìn)口PD-1和2款進(jìn)口PD-L1。而相關(guān)的治療方案以及聯(lián)合用藥方案也層出不窮。免疫單藥、雙藥、免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合放療等。此外，小細(xì)胞肺癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療也獲批上市并獲得了相關(guān)適應(yīng)癥，也為小細(xì)胞肺癌提供了新的治療思路。

此外具有代表性的主動(dòng)免疫分別包括細(xì)胞因子治療、腫瘤疫苗治療等。但相較于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，多數(shù)仍處于試驗(yàn)階段。

細(xì)胞因子是機(jī)體免疫細(xì)胞和一些非免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一組調(diào)節(jié)因子，細(xì)胞因子治療則是對(duì)眾多抗癌的細(xì)胞因子進(jìn)行一定的改造，單獨(dú)使用或者聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑一起使用，調(diào)節(jié)患者的內(nèi)在免疫環(huán)境，最后達(dá)到對(duì)抗腫瘤的目的，其較早應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)治療。后期因?yàn)樵撝委煼椒ú涣挤磻?yīng)多，以胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒性常見。提示細(xì)胞因子在非小細(xì)胞肺癌治療中療效不佳。

腫瘤疫苗治療主要分為兩類：一類是預(yù)防由病毒感染引起的腫瘤，例如HPV疫苗，是給健康人群預(yù)防準(zhǔn)備的。另一類則是治療性疫苗，給癌癥患者治療癌癥用的疫苗。肺癌的疫苗治療屬于后者，通過“訓(xùn)練”自身免疫識(shí)別肺癌細(xì)胞的一些特征性的蛋白質(zhì)進(jìn)行腫瘤的查殺。但由于肺癌細(xì)胞非常的狡猾,總會(huì)“想出”各種逃避免疫監(jiān)督的方法從而不會(huì)被清除，故其還未在臨床上有所推廣，也還未在我國(guó)臨床上應(yīng)用。但部分III期臨床試驗(yàn)比如古巴分子免疫學(xué)中心自主研發(fā)的Cimavax疫苗提供了部分可觀的陽(yáng)性數(shù)據(jù)甚至已在國(guó)外部分上市，也給部分對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑無效的患者帶來了新的希望。

被動(dòng)免疫治療

被動(dòng)免疫治療的核心主體不是機(jī)體的免疫系統(tǒng)本身，而是通過外來的免疫效應(yīng)物質(zhì)，比如一些抗體、免疫效應(yīng)細(xì)胞，直接輸入給患者，使得患者獲得對(duì)腫瘤的免疫能力，相當(dāng)于直接派遣來自外界的雇傭兵來打下這場(chǎng)抗腫瘤的“戰(zhàn)役”。

被動(dòng)免疫治療中最主要的方式就是細(xì)胞免疫治療。細(xì)胞免疫治療是將患者體內(nèi)免疫細(xì)胞拿到體外進(jìn)行改造，讓這些細(xì)胞具備對(duì)癌細(xì)胞更有效、更精準(zhǔn)的免疫能力。改造后的免疫細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后，它們會(huì)定向消滅癌細(xì)胞。攜帶腫瘤特異性抗原（腫瘤新生抗原/neoantigen）的過繼性細(xì)胞，能夠特異性地激活攜帶腫瘤特異性抗原的T細(xì)胞，從而能夠針對(duì)性的殺死腫瘤細(xì)胞。

這類療法有出色臨床效果的是TCR-T、CAR-T，而LAK、DC、CIK、DC-CIK基本被證明是無效的，而NK、CAR-NK、TIL等技術(shù)還有待成熟，有待進(jìn)一步完善。

免疫治療的不良反應(yīng)

免疫治療的不良反應(yīng)

免疫治療就好比往土壤里添加除草肥料，這種肥料能夠使土壤肥沃，控制雜草。但是土壤中肥料過多可能會(huì)對(duì)花園造成損害。免疫治療總的不良反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的放化療。最常見的不良反應(yīng)是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等。發(fā)生率為30%左右，對(duì)癥處理即可。

由于免疫系統(tǒng)的激活，可能會(huì)發(fā)生攻擊自身組織的表現(xiàn)，大約5%~10%的患者，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的自身免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：自身免疫性甲狀腺炎（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、自身免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎，甚至免疫性心肌炎。免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，處理不到位，偶爾會(huì)危及生命?；颊邞?yīng)該有這方面的意識(shí)，出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生之前接受過免疫治療，便于醫(yī)生采取有效的應(yīng)對(duì)措施。

綜上所述，免疫治療的出現(xiàn)在肺癌的綜合治療中提供了強(qiáng)有力的助力，但一種治療模式的確立過程，總是開始于驚人的療效，信任于安全的不良反應(yīng)控制，延續(xù)于穩(wěn)定的數(shù)據(jù)，長(zhǎng)久于對(duì)適應(yīng)癥的堅(jiān)持探索，所以隨著對(duì)于更多治療模式研究、臨床試驗(yàn)的開展，免疫治療定能帶給更多人群以受益。