張澤玉 賈婷婷 邱體紅 羅 杰

乳腺癌作為女性高發(fā)癌癥類型，外科手術仍是目前根治乳腺癌的核心思路，在最大限度切除癌灶、清掃轉移淋巴結同時盡可能保留乳房外觀，對進一步改觀患者術后生存質量卓有成效[1]，已成為乳腺癌治療的標準方案。盡管如此，復發(fā)轉移仍是影響乳腺癌患者術后生存的主要障礙，有關調查報告指出，10%～30%乳腺癌患者經(jīng)改良根治術后2～3年內(nèi)可出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉移[2]，其中局部復發(fā)病灶常位于手術側的乳房、腋窩、胸壁或鎖骨上窩等部位[3]，乳腺癌術后局部復發(fā)患者5年生存率不足5成；而局部復發(fā)可作為乳腺癌微小病灶全身廣泛散播的局部表現(xiàn)，其遠處轉移多見于骨、肺、肝、腦等臟器[4]，該類患者5年生存率低于20%。因此，本研究對影響乳腺癌改良根治術后復發(fā)轉移的危險因素進行探索，以期為今后乳腺癌治療體系提供指導依據(jù)，現(xiàn)做如下報告。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年4月至2013年9月期間于我院行乳腺癌改良根治術的130例患者臨床資料，根據(jù)5年內(nèi)復發(fā)轉移情況將其分為危險組(n=42)與對照組(n=88)，2組一般臨床資料比較見表1。納入標準：①術中病理標本組織學檢測結果符合單側浸潤性乳腺癌相關診斷標準者[5]；②年齡≥18歲者；③相關檢測與治療措施均在我院完成者。排除標準：①初診時已有遠處轉移、合并其他部位惡性腫瘤或有改良根治術禁忌證者；②診斷為導管原位癌或小葉原位癌等非浸潤性乳腺癌者；③臨床與隨訪資料不完整者。

1.2 變量篩選

對如下資料進行回顧性統(tǒng)計，①基線資料：年齡，初潮年齡，母乳喂養(yǎng)時間，絕經(jīng)，腫瘤最大直徑，術前臨床分期；②治療措施：術前新輔助化療，術中切緣寬度，術后放療，術后輔助化療，術后內(nèi)分泌治療；③實驗室檢測指標：淋巴結轉移，組織學類型及病灶標本人表皮生長因子受體2(HER2)，雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)，細胞增殖標志抗原(Ki-67)表達情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

將數(shù)據(jù)錄入統(tǒng)計學軟件SPSS 20.0進行分析，計量資料分段處理，與計數(shù)資料均以百分率(%)表述，組間比較采用Pearson卡方檢驗或連續(xù)性校正卡方檢驗；對檢驗結果有統(tǒng)計學意義的項目，進一步采取有序logistic多元回歸分析法探索其獨立危險因素，均以P<0.05代表檢驗結果有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 影響乳腺癌術后復發(fā)轉移單因素分析

2組初潮年齡、腫瘤最大直徑、術前臨床分期、術前新輔助化療、術中切緣寬度、術后放療、術后內(nèi)分泌治療、淋巴結轉移、組織學類型及ER/PR、Ki67表達情況比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；而年齡、母乳喂養(yǎng)時間、絕經(jīng)、術后輔助化療及HER2表達情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表1。

2.2 影響乳腺癌術后復發(fā)轉移多因素分析

有序logistic多因素回歸分析結果顯示，腫瘤最大直徑較大、未接受術前新輔助化療、淋巴結轉移陽性及ER/PR雙陰性均是導致乳腺癌改良根治術后5年內(nèi)復發(fā)轉移的獨立危險因素(P均<0.05)，見表2。

3 討論

腫瘤體積增大往往伴有新生血管形成，且其血管又通常缺乏完整管壁，因而通透性良好，甚至存在盲端與靜脈吻合[6]，此類結構對腫瘤細胞脫落瘤體后通過血道播散、轉移有較強促進作用。據(jù)相關文獻報道，乳腺癌腫瘤直徑≤2 cm、2～5 cm、≥5 cm患者5年生存率分別為62%～91%、49%～80%、34%～63%[7]，且證實腫瘤大小與生存率之間存在顯著負相關性。本研究結果顯示，腫瘤最大直徑較大是影響乳腺癌改良根治術后復發(fā)轉移的獨立危險因素，這表明腫瘤越大患者即便經(jīng)過手術治療，仍有較高風險復發(fā)或轉移，臨床需對此引起重視。相關專家表示，目前乳腺癌腫瘤大小已不作為根治術的限制條件，然而病灶與乳房體積比例仍是常用于乳腺癌改良根治術中衡量保留乳房的主要指標，對于病灶占乳房體積≥20%患者通常不推薦保乳[8]，但可借助新輔助化療預處理縮小病灶后開展手術，仍可達到令人滿意的保乳結局。新輔助化療不僅能通過全身性、系統(tǒng)性的細胞毒性化學藥物治療以縮小原發(fā)病灶，還可清除切緣以外潛在腫瘤細胞，抑制淋巴結轉移與遠處轉移趨勢，為不能手術治療的患者降低分期并創(chuàng)造出手術可行性，對盡早改善預后有利，此外還可顯示腫瘤對相關化療藥物的敏感性[9]，為術后化療方案選擇提供參考。本研究中，未接受術前新輔助化療也是導致乳腺癌改良根治術后復發(fā)轉移的高危因素，提示新輔助化療對增加手術可行性與提高療效、改善預后均可起到至關重要作用，且需向患者普及包含新輔助化療在內(nèi)的乳腺癌標準化的綜合治療措施重要性。張玲菡等[10]在研究中指出，新輔助化療雖能縮小癌腫大小，但術中切除范圍仍存在較大爭議，仍需兼顧切緣陰性與乳房外形，并加強術后綜合干預與隨訪觀察，可一定程度保障遠期存活率。

表1 影響乳腺癌術后復發(fā)轉移單因素分析(例，%)

表2 影響乳腺癌術后復發(fā)轉移的有序logistic多因素回歸分析

乳房50%～75%淋巴液需通過腋窩淋巴管引流進入淋巴循環(huán)，故腋窩淋巴結通常是乳腺癌轉移的前哨淋巴結，因此也屬于乳腺癌改良根治術中必不可少的清掃靶點[11]。有研究表示，TNM分期中N0、N1、N2與N3乳腺癌患者10年生存率分別為75%、62%、42%、20%，且認為乳腺癌術后遠處轉移率與腋窩淋巴結轉移數(shù)目呈線性相關[12]，但并不能獨立影響局部復發(fā)情況。本研究得到與之不完全相同的結論，發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移陽性是引起乳腺癌改良根治術后復發(fā)轉移的獨立危險因素，這說明術中冷凍標本病理檢測出淋巴結轉移陽性時，反映出癌細胞數(shù)量與活性均存在較大優(yōu)勢，對患者免疫功能抑制作用較強，臨床對其術后干預需引起足夠重視，但由于缺乏淋巴結轉移數(shù)量分析，此結論可能存在一定局限性，需在往后設立多中心研究模式加以探索。

乳腺屬于典型的性激素靶器官，多數(shù)乳腺細胞均可表達ER與PR，可調控細胞分化與生長，其中ER結合雌激素后的復合物能轉移至細胞核內(nèi)，刺激DNA復制與轉錄過程[13]，而PR則可增強雌激素對ER的敏感性，其表達程度直接反映出細胞ER作用機制的完整性，因而二者相互協(xié)同促進。有學者提出，ER、PR基因分別位于第6、11號染色體，乳腺細胞發(fā)生癌變后，上述基因可發(fā)生變異或得以保留，如乳腺癌分子分型中常見的HER2過表達型與基底樣型，其癌細胞均無法正常表達ER或PR，性激素對其生長與增殖調節(jié)能力基本喪失，腫瘤細胞分化受限[14]，故浸潤較快而預后均不甚理想。本研究還發(fā)現(xiàn)，ER/PR雙陰性是引發(fā)乳腺癌改良根治術后復發(fā)的高危因素，提示HER2過表達型與基底樣型乳腺癌不僅由于對性激素敏感度差而采取內(nèi)分泌治療效果不佳，還可增加腫瘤惡性程度，切除后仍有較大風險發(fā)生局部復發(fā)與遠處轉移。陳輝亞等[15]在研究中指出，ER、PR表達情況與乳腺癌骨轉移無明顯相關性，可借助Ki-67僅在有限G1～G2/M細胞周期內(nèi)表達的核抗原特點，對癌灶增殖活性進行表征，過表達可反映出癌細胞骨轉移能力較強。

綜上所述，具備腫瘤最大直徑較大、未接受術前新輔助化療、淋巴結轉移陽性及ER/PR雙陰性任一特征的乳腺癌患者，均可獨立導致其改良根治術后5年內(nèi)復發(fā)轉移，臨床需綜合考慮并提出規(guī)范、合理的干預方針，以期充分改善患者預后。