王雪，史巧瑞，王曉慧

育齡期女性子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）發(fā)病率為10%～20%[1]，該病常表現(xiàn)為慢性盆腔痛、痛經(jīng)、月經(jīng)異常及不孕等。大量研究表明，5%～10%的EMs患者可能發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性卵巢癌 （endometriosis associated ovarian cancer，EAOC），該風(fēng)險是正常人的 1.265 倍（RR=1.265，95%CI：1.214～1.318）[2]。而在EMs患者中不典型子宮內(nèi)膜異位癥（atypical endometriosis，aEM） 約占 5.9%～12.2%，當(dāng)EMs出現(xiàn)異型性時，即發(fā)生aEM，其中超過三分之二發(fā)生EAOC[3]。眾所周知，卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤之一，因臨床表現(xiàn)不典型未能引起患者重視，故疾病診斷時大多已處于晚期，而喪失了最佳治療時機，給患者帶來巨大的身體及心理傷害，加重家庭及社會經(jīng)濟負擔(dān)。從卵巢EMs到卵巢癌，aEM為發(fā)展中重要一環(huán)。因此，臨床上必須提高對卵巢aEM的重視，尋找相關(guān)惡變機制，對于及時防止其發(fā)展為卵巢癌具有重要意義。

1 組織學(xué)類型

aEM在組織學(xué)上處于良性和惡性的中間狀態(tài)，其組織學(xué)診斷標準為：①細胞質(zhì)呈嗜酸性；②中、高度或顯著多形性的彩色或淺色大細胞核；③核質(zhì)比增加；④細胞擁擠；⑤分層或簇狀突[4]。根據(jù)組織學(xué)特點，aEM分為2種：細胞異型癥（ECA）和結(jié)構(gòu)異型癥（EAA，通常稱為增生）。ECA指子宮內(nèi)膜樣囊腫的上皮層中存在異型性（核分層，染色深，多形性），而EAA是指子宮內(nèi)膜中存在著單一的增生（簡單或復(fù)雜增生，有或沒有異型細胞）。Ki-67陽性細胞在侵襲性腫瘤中百分比很高，其值越高，提示預(yù)后不良。?iguez Sevilla等[5]發(fā)現(xiàn)aEM患者的Ki-67細胞增殖指數(shù)明顯高于普通的EMs患者，表明aEM可能是EMs發(fā)展為EAOC的重要一步。

2 發(fā)病機制

任何部位的異位內(nèi)膜都有可能惡變，若惡變發(fā)生在卵巢則可能導(dǎo)致EAOC，這種由異位內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)槁殉舶┑娘L(fēng)險較普通人群患卵巢癌風(fēng)險高[6]。1988年，LaGrenade等[7]首次報道了發(fā)生在卵巢的aEM，并提出aEM可能與EAOC的發(fā)生有關(guān)。研究證明，氧化應(yīng)激導(dǎo)致的抑癌基因如AT豐富結(jié)合域1A（ARID1A）基因、磷酸酶和張力蛋白同源基因（PTEN）缺失和原癌基因如鼠類肉瘤病毒癌基因同源基因（K-RAS）、連環(huán)蛋白 β1編碼基因（CTNNB1）等活化以及炎癥反應(yīng)等都與EMs惡變有關(guān)。除此之外，內(nèi)源性或外源性激素也是引起異位內(nèi)膜惡變的高危因素[7-10]。

2.1 鐵蓄積與氧化應(yīng)激 異位于卵巢的子宮內(nèi)膜隨著激素波動而出現(xiàn)周期性出血，反復(fù)的出血引起鐵蓄積，從而促進活性氧簇（ROS）的形成 [Fe2++H2O2→Fe3++OH-+·OH；Hb-Fe2+（oxyHb）+O2→Hb-Fe2+-O2→Hb-Fe3+（metHb）+O2-]。當(dāng)體內(nèi)的抗氧化劑無法平衡氧化作用時就會發(fā)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致DNA損傷，致使幾種腫瘤抑制基因（如ARID1A、P53、PTEN）失活，促進異位內(nèi)膜發(fā)生惡變[11]。

2.1.1 ARID1A 由抑癌基因ARID1A編碼的BRG1相關(guān)因子250a（BAF250a）是染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合物SWI/SNF蛋白的重要組成部分，這種蛋白質(zhì)復(fù)合物參與調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、DNA修復(fù)和腫瘤抑制等多種細胞生物學(xué)過程。ARID1A突變是EAOC最常見的分子遺傳學(xué)改變。研究發(fā)現(xiàn)ARID1A在EAOC和aEM的病灶中存在明顯突變，在普通的EMs異位病灶中卻沒有[5,12]。說明aEM與EAOC存在相關(guān)性，aEM可能是進展為卵巢癌的重要一步。雖然大約20%的腫瘤都可能發(fā)生ARID1A突變，進而導(dǎo)致SWI/SNF蛋白復(fù)合體缺陷，但如果在診斷為卵巢癌的患者中發(fā)現(xiàn)ARID1A突變（或BAF250a表達缺失），則可支持EAOC的診斷，表示該卵巢癌由EMs惡變引起。更有人指出ARID1A突變（或BAF250a表達缺失）可能是aEM患者癌癥風(fēng)險的生物標志物[13]。

2.1.2 P53 P53是抑癌基因中典型的代表。當(dāng)DNA發(fā)生不可逆的損傷時，P53被激活并啟動細胞程序化凋亡。若P53基因發(fā)生突變或與癌蛋白結(jié)合喪失抑癌活性，則可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。已有文獻報道，包括卵巢癌在內(nèi)超過50%的實體瘤中檢測到了P53突變[14]。研究發(fā)現(xiàn)大約在30%的EMs合并卵巢透明細胞癌中觀察到P53突變，且該突變往往存在于aEM向卵巢癌過渡的區(qū)域，而在普通的EMs病灶中則沒有。盡管P53突變對卵巢透明細胞癌發(fā)病機制不是特異性的，但P53突變可能涉及aEM向卵巢癌的轉(zhuǎn)變[15-17]。

2.1.3 PTEN 眾所周知，PTEN與子宮內(nèi)膜癌之間存在一定的相關(guān)性。PTEN位于10q23.3染色體，是一種調(diào)節(jié)細胞分裂和凋亡的抑癌基因，PTEN抑癌基因功能喪失、突變或表觀遺傳沉默可驅(qū)動多種癌癥的發(fā)展[18]。卵巢子宮內(nèi)膜樣癌被認為是由月經(jīng)逆行并植入卵巢的子宮內(nèi)膜組織發(fā)展而來的腫瘤[19]，Martini等[20]在20例卵巢子宮內(nèi)膜樣癌樣本分析中發(fā)現(xiàn)了4例PTEN突變。此外，卵巢透明細胞癌和卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫中的PTEN基因也發(fā)生突變。這些結(jié)果表明PTEN基因突變可能與EMs的惡性發(fā)展有關(guān)。

2.2 K-RAS K-RAS基因突變是癌癥中最常見的致癌突變。Otsuka等[21]在7例卵巢上皮性癌患者中檢測到6例K-RAS突變，其中有3例在癌旁組織中發(fā)現(xiàn)了異位的子宮內(nèi)膜組織。進一步分析EMs和aEM區(qū)域以及透明細胞癌中K-RAS的突變情況發(fā)現(xiàn)，該突變在黏液性和內(nèi)膜樣腺癌中更常見，而在癌變區(qū)域附近的正常組織或aEM中少見。因此，KRAS突變可能與異位內(nèi)膜惡變過程中的晚期狀態(tài)，也就是EAOC有關(guān)[16,21]。

2.3 CTNNB1 定位于3p21的CTNNB1基因編碼β-連環(huán)蛋白（β-catenin），該蛋白是細胞黏附的主要參與者。除此之外，β-catenin蛋白是Wnt/Wingless信號通路里重要的下游效應(yīng)因子[13]，參與細胞增殖、浸潤和遷移等過程，對細胞分化和維持正常組織結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)在EMs和38%～50%的卵巢子宮內(nèi)膜樣癌中發(fā)生了CTNNB1突變，導(dǎo)致βcatenin 蛋白異常表達。同時，17β-雌二醇（E2）可上調(diào)β-catenin蛋白表達水平，增強細胞侵襲能力[22]，表明CTNNB1突變可能和EMs惡變存在一定關(guān)系。此外，CTNNB1維持著體腔上皮中Forkhead box蛋白A2（FOXA2）穩(wěn)定，小鼠實驗證明，當(dāng)CTNNB1外顯子3發(fā)生突變，子宮腺體的數(shù)目顯著增加，且PTEN、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和CTNNB1同時發(fā)生突變可導(dǎo)致小鼠外陰腫瘤生長過快，進而出現(xiàn)尿路阻塞，說明CTNNB1、PTEN和PI3K突變具有協(xié)同效應(yīng)，可加快腫瘤生長速度[23]。

2.4 炎癥反應(yīng) 炎癥是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，研究表明，炎癥存在于腫瘤發(fā)展的不同階段[24]。免疫細胞通過釋放各種細胞因子，例如腫瘤壞死因子 α（TNF-α）和白細胞介素 6（IL-6）等促進腫瘤發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移[24-25]。另一方面，炎癥可通過抑制腫瘤的免疫監(jiān)測和免疫編輯減弱宿主對淋巴細胞和自然殺傷（NK）細胞的細胞毒性，參與腫瘤的免疫反應(yīng)[26]。EMs是一種慢性炎性疾病，長期的慢性炎性狀態(tài)導(dǎo)致不同水平的免疫功能障礙。IL和TNF等多種細胞因子共同促進了EMs的惡變，增加罹患子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性腫瘤（endometriosis-associated neoplasms，EANs）的風(fēng)險[27]。卵巢aEM在炎癥的長期刺激下，可能繼續(xù)惡變成EAOC。

2.5 微小RNA（miRNA） miRNA是一類小的非編碼RNA，通過剪接和調(diào)節(jié)mRNA參與細胞分化、凋亡、增殖和代謝等途徑。最新數(shù)據(jù)表明，miRNA表達失調(diào)可能在EMs的發(fā)展中發(fā)揮作用。從卵巢癌和卵巢癌合并EMs樣本里獲得的綜合miRNA分析結(jié)果表明，與合并EMs的卵巢癌相比，單純的卵巢癌患者miR-1、miR-133a和miR-451的表達顯著降低，而 miR-141、miR-200a、miR-200c 和 miR-3613 表達顯著升高。由此可見miRNA的表達在是否合并EMs的卵巢癌中存在明顯差異，但尚未說明EMs中miRNA表達的變化是否導(dǎo)致卵巢癌的發(fā)展。有人建議，這些差異表達的miRNA可以作為EAOC診斷和預(yù)后生物標記物[28]。但目前不同研究得出的結(jié)論不同，多個miRNA同時進行評估可能是更好的指標，因此miRNA是否可以成為EMs和EAOC的可行性生物標記物還需要進一步證明[3,29]。

2.6 激素 異位的子宮內(nèi)膜有激素依賴性，當(dāng)孕激素不能有效對抗雌激素作用時，高雌激素血癥刺激細胞增殖，最終造成EMs異位病灶內(nèi)發(fā)生DNA損傷，刺激異位的子宮內(nèi)膜向非典型增生和子宮內(nèi)膜樣腺癌的轉(zhuǎn)化[30]。在EMs發(fā)病機制中，雌激素的異常分泌、孕酮作用失調(diào)或孕酮抵抗具有重要作用。孕酮通過核孕激素受體A（PR-A）和PR-B的激活發(fā)揮作用，據(jù)報道在異位的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞中，蛋白質(zhì)和mRNA水平缺乏PR-B表達[31]。其次，與正常女性相比，EMs患者整個月經(jīng)周期中E2/雌酮的比例明顯更高，導(dǎo)致β-雌激素受體[32]過度表達。其機制可能是E2可促進β-catenin的去磷酸化和活化，使過度表達的Snail與E-鈣黏蛋白（E-cadherin）啟動子的近端E-box相互作用，其結(jié)果是E-cadherin表達降低，從而以正反饋的方式進一步促進β-catenin的釋放和激活，說明雌激素可促進子宮內(nèi)膜上皮細胞遷移和侵襲[33]，長期可促使EMs向不典型轉(zhuǎn)化，進而發(fā)生惡變。

3 治療

EMs治療的目的是緩解臨床疼痛癥狀，控制EMs異位病灶的發(fā)展和提高生育能力。卵巢aEM是EMs的進一步發(fā)展，已經(jīng)具有惡變的潛能，但尚未發(fā)展成惡性。故一經(jīng)病理診斷，應(yīng)首選手術(shù)為主、藥物為輔的綜合治療。

手術(shù)可以最大程度切除所有肉眼病灶，不僅可以減輕疼痛，還可阻止病灶進一步惡變，特別適用于無生育要求的婦女。手術(shù)可切除受影響的卵巢、異位病灶及雙側(cè)輸卵管。對于直徑＞4 cm的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，建議行腹腔鏡手術(shù)治療。直徑≥6 cm的囊腫可能會增加感染、破裂甚至惡化的風(fēng)險，因此，必須進行手術(shù)干預(yù)[34]。非甾體抗炎藥可緩解患者疼痛癥狀，提高生活質(zhì)量；激素治療可以抑制病灶生長，使病灶萎縮甚至消失，主要有雌-孕聯(lián)合激素、孕激素、促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑、選擇性雌激素或孕激素受體調(diào)節(jié)劑等[35]。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量雌-孕激素（low-dose estrogen progesterone，LEP）和黃體激素可有效抑制EMs的復(fù)發(fā)，LEP和黃體激素治療aEM可降低其復(fù)發(fā)和惡化風(fēng)險，同時降低卵巢癌的發(fā)生率[36-37]。盡管激素治療藥物種類繁多，但因其不良反應(yīng)大，如長時間使用GnRH激動劑超過6個月會引起雌激素降低相關(guān)的骨質(zhì)疏松、陰道干澀、血脂異常及血管舒縮障礙等臨床表現(xiàn)[38]，且停藥后仍可能復(fù)發(fā)，故目前選擇長期使用、預(yù)防復(fù)發(fā)的最佳藥物尚未達到共識。

雖然EMs引起的腫瘤大多數(shù)是惡性的，但早期的EAOC預(yù)后相對較好。目前對EAOC最佳治療方式尚無明確說明。徹底的手術(shù)切除仍是最關(guān)鍵的治療方法。在某些情況下，新輔助化療聯(lián)合根治性手術(shù)可使病灶完全消失[39]。若術(shù)后診斷EAOC，通常建議在腫瘤減滅術(shù)后進行基于鉑類的輔助化療，以最大程度地降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。然而，由于這種癌癥存在化學(xué)耐藥性相關(guān)基因，進而導(dǎo)致晚期EAOC患者的預(yù)后通常較差[40]。

4 結(jié)語

EMs影響患者的生活質(zhì)量，由于該疾病的長期發(fā)展得不到重視，很容易發(fā)生惡變。對于卵巢aEM患者，醫(yī)生應(yīng)謹慎管理，進一步尋找惡變的危險因素，充分對患者進行評估，判斷其是否為異位子宮內(nèi)膜惡變的高?；颊?，并指導(dǎo)進一步的治療，從而降低進展為EAOC的風(fēng)險。對于已經(jīng)診斷為EAOC的患者，應(yīng)該明確病理類型，制定個體化方案積極治療，旨在延長患者生存時間。