任俊奇，王新根，汪 俊，洪良利，袁靜萍

兒童纖維母/肌纖維母細胞腫瘤包括一組形態(tài)學譜系，脂肪纖維瘤病為嬰幼兒纖維瘤病的一個亞型，位于皮下或深部軟組織，其境界不清，組織學特征為纖維瘤病樣梭形細胞束穿插分化成熟的脂肪組織，兩者相互交錯，在其界面有時可見小灶單泡脂肪母樣細胞，一些認為是退變的脂肪細胞，一些為富于脂滴的纖維母細胞或處于纖維母細胞和脂肪細胞之間的過渡階段。以往實踐中發(fā)現(xiàn)，部分脂肪纖維瘤病因異常表達S-100蛋白[1]，而被診斷為低度惡性外周神經(jīng)鞘瘤或更為罕見的指狀突樹突細胞肉瘤，為此給患者帶來過度治療和不必要的恐慌。新近文獻報道14例發(fā)生于嬰幼兒，以組織形態(tài)學酷似脂肪纖維瘤病和NTRK1基因改變?yōu)樘卣鞯闹纠w維瘤病樣神經(jīng)腫瘤(lipofibromatosis-like neural tumour, LPF-NT)[2]，特征性表達S-100、CD34及NTRK1，生物學行為良性或中間型，局部復發(fā)均見于手術切緣陽性者，未見轉(zhuǎn)移。本文通過分析4例LPF-NT的組織病理學特征并進行文獻復習，探討其發(fā)病機制、診斷及鑒別診斷，旨在加深臨床與病理醫(yī)師對該病的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料4例LPF-NT分別來自武漢大學人民醫(yī)院病理科(例1和例2，均為會診病例)、中山大學附屬第八醫(yī)院(例3)和汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院病理科(例4)。例1，10歲女童，1年前發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部腫物，腫塊逐漸增大，至手術時大小5 cm×3 cm，觸之質(zhì)韌，不易推動。術中見腫物位于后斜角肌內(nèi)，界尚清，局部有筋膜包繞。例2，28歲男性，自訴3年前捫及右側(cè)上臂下段花生米大小腫物，無疼痛，后逐漸長大，至本次術前MRI示右肱骨遠端肱二頭肌內(nèi)類梭形腫物影，大小56 mm×24 mm×20 mm，肱骨骨質(zhì)結構完整。例3，8歲女童，左踝關節(jié)內(nèi)側(cè)皮下類圓形腫物，邊界尚清，大小3 cm×2.5 cm。例4，2歲女嬰，出生不久即發(fā)現(xiàn)左側(cè)肩部腫物，逐漸增大，于2、5、9個月齡分別在私人診所行射頻消融及局部注射治療，14個月齡行平陽霉素及無水乙醇腫物局部注射治療，本次外科檢查左側(cè)肩部皮下捫及2處實性結節(jié)，兩者相距1 cm，大者4 cm×3 cm×2 cm，小者2.5 cm×1.5 cm，質(zhì)地偏硬，突向皮面，無明顯壓痛。

1.2 方法所有標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)梯度乙醇脫水，石蠟包埋，連續(xù)4 μm厚切片，分別行HE和免疫組化SP法染色，顯微鏡下觀察。一抗包括S-100、CD34、NTRK1、SOX10、β-catenin、SMA、desmin、Myogenin、EMA、ALK、CD21、CK、CD1α及HMB-45，均購自北京中杉金橋公司，免疫組化均設陰陽性對照。

2 結果

2.1 眼觀例1，灰紅色不整形組織數(shù)塊，總體積8 cm×3.5 cm×2.5 cm，周邊附脂肪及肌肉組織，腫物切面紅黃色，質(zhì)中偏軟。例2，灰紅色不整形組織1塊，大小5.5 cm×3.5 cm×2 cm，切面灰黃色，實性，質(zhì)中。例3，灰紅色結節(jié)1個，大小2.5 cm×2 cm×1 cm，切面粉白色，質(zhì)軟。例4，灰紅、灰黃色不整形組織1塊，表面見皮膚附著，總體積8 cm×6 cm×5 cm，切面見2處實性結節(jié)，兩者相距1 cm，大者4 cm×3 cm×2 cm，小者2.5 cm×1.5 cm，質(zhì)地偏硬，突向皮面。

2.2 鏡檢例1位于深部軟組織并侵犯橫紋肌及皮下脂肪，例2較完整位于橫紋肌內(nèi)(圖1)，例3、4腫瘤主體位于真皮并廣泛累及皮下脂肪及橫紋肌(圖2)。例1、3、4鏡下改變相似，腫瘤細胞呈短梭形至微胖梭形，在黏液變區(qū)呈星茫狀，在玻璃樣變區(qū)則顯得更為纖細，部分胞核稍扭曲不規(guī)則，部分胞核一端尖細，胞核染色整體偏淡，核仁不明顯，偶見核內(nèi)假包涵體(圖3)，少許胞核增大且染色偏深，呈輕至中度多形性，核分裂少見至不等；部分胞質(zhì)淡嗜伊紅，部分胞質(zhì)偏豐富且中等程度嗜伊紅；腫瘤細胞呈短束、交織、魚骨、席紋(圖4)、漩渦及網(wǎng)狀排列，廣泛包繞或浸潤皮膚附件、神經(jīng)、皮下脂肪組織及橫紋肌，局部可酷似隆突皮纖維肉瘤；間質(zhì)大量散在分化成熟小淋巴細胞浸潤，局部伴淋巴濾泡形成(圖5)部分間質(zhì)及血管壁顯著玻璃樣變，見粗大膠原纖維形成。例2主要表現(xiàn)為肌內(nèi)生長，浸潤脂肪及橫紋肌，除上述描述形態(tài)學外，部分區(qū)域表現(xiàn)較為致密小藍圓細胞呈巢、團狀或片狀分布(圖6)。

2.3 免疫表型所有病例S-100(圖7)、NTRK1(圖8)均陽性，例1、3、4的CD34陽性，例2的CD34陰性，SOX10、β-catenin、SMA、desmin、Myogenin、EMA、ALK、CD21、CK、CD1α及HMB-45均陰性。

3 討論

LPF-NT是新近才被報道和認識的良性或中間型軟組織腫瘤，好發(fā)于嬰幼兒，以組織形態(tài)學酷似脂肪纖維瘤病和NTRK1基因改變?yōu)樘卣鱗2]，切除不凈局部復發(fā)率高，未見轉(zhuǎn)移。腫瘤細胞呈片狀及束狀排列，穿插浸潤周邊脂肪組織呈脂肪纖維瘤病形態(tài)，這也是其命名的形態(tài)學基礎。作者認為，其細胞學形態(tài)介于施萬細胞與肌纖維母細胞間，脂肪纖維瘤病樣結構和間質(zhì)淋巴細胞浸潤具有重要診斷價值，如嬰幼兒好發(fā)及表達S-100、CD34和NTRK1，即便沒有NTRK1分子檢測亦可做出LPF-NT的病理診斷。

Fetsch等[1]報道的脂肪纖維瘤中有5例表達S-100蛋白，指出S-100蛋白陽性的意義不明，但不足以認為是令人擔憂的神經(jīng)或黑色素腫瘤，部分被解釋為著色的樹突狀細胞。鑒于對LPF-NT的認識不足，此類具有脂肪纖維瘤病形態(tài)學改變的腫瘤大部分被歸類為脂肪纖維瘤病，也有些被診斷為低度惡性外周神經(jīng)鞘瘤或更為罕見的指狀突樹突細胞肉瘤。

TRK(Tropomyosin-ralated kinase)是嗜神經(jīng)酪氨酸激酶受體家族原癌基因，包括TRKA、TRKB和TRKC，分別編碼NTRK1、NTRK2和NTRK3。NTRK1對神經(jīng)生長因子親和力高，在中樞和外周神經(jīng)胚胎發(fā)生、發(fā)育中起關鍵作用[3]。在正常組織中，NTRK1通過神經(jīng)生長因子二聚化誘導自身磷酸化及轉(zhuǎn)化磷酸化，導致PI3K/AKT、Ras/MAPK和PLC-g信號傳導通路激活而發(fā)揮其生理作用[4]。NTRK1相關重排最先在甲狀腺乳頭狀癌中發(fā)現(xiàn)(NTRK1-TPM3/TPR/TRK)。

圖1例2示腫物位于橫紋肌內(nèi)圖2例3：浸潤脂肪及橫紋肌圖3例1：胞核染色淡，核內(nèi)假包涵體，胞質(zhì)嗜伊紅，間質(zhì)散在淋巴細胞浸潤圖4例3：席紋狀結構圖5例1：局部見淋巴濾泡形成，可見生發(fā)中心圖6例2：密集巢、片狀小藍圓細胞圖7腫瘤細胞中S-100蛋白陽性，SP法圖8腫瘤細胞中NTRK1陽性，SP法

最近有研究發(fā)現(xiàn)肺非小細胞癌中[5]存在NTRK1-MPRIP/CD74，NTRK1重排還見于Spitz樣黑色素腫瘤[6]、肝內(nèi)膽管細胞癌[7]、膠質(zhì)母細胞瘤[8]、兒童高級別膠質(zhì)瘤[9]及一些軟組織腫瘤(患者年齡多較小，但文獻報道中并未提及其病理學分型)，上述發(fā)現(xiàn)提示原癌基因通過融合激活可在諸多腫瘤中以低頻率發(fā)生。Agaram等[2]報道的14例LPF-NT中10例(71%)經(jīng)FISH檢測證實有NTRK1重排，其中4例與LMNA融合，1例與TPR融合，1例與TPM3融合；未顯示NTRK1重排的4例中，1例顯示ROS1重排，1例顯示ALK重排，但兩者免疫組化并未顯示有ROS1和ALK表達。

鑒別診斷：(1)纖維脂肪瘤病：免疫組化標記S-100蛋白陽性可資鑒別。(2)嬰兒型纖維肉瘤：表現(xiàn)為與肢體不相稱的巨大腫物，小圓至卵圓形細胞呈片狀分布，或微胖梭形細胞呈魚骨樣交織排列，可伴壞死，核分裂活躍。相對于LPF-NT，其細胞密度明顯增高，細胞密度分布較為一致，間質(zhì)膠原纖維不明顯，診斷困難病例可行分子檢測ETV6-NTRK3協(xié)助診斷。(3)嬰幼兒纖維錯構瘤：呈特征性纖維母細胞樣梭形區(qū)、疏松未分化間葉細胞構成的球團狀結構及分化成熟脂肪，三者以不同比例構成，充分取材尤為重要。(4)鈣化性腱膜纖維瘤：典型病例診斷并不困難，遇到處于早期階段的小塊或穿刺活檢標本時，其特征性軟骨分化結節(jié)及鈣化缺乏，且可見梭形細胞束穿插脂肪組織，上皮樣形態(tài)的纖維母細胞呈索狀、放射狀排列有提示作用。(5)脂肪母細胞瘤/病：可表現(xiàn)為不同分化成熟階段，一端與普通型脂肪瘤并無差異，另一端表現(xiàn)為未分化小圓形細胞，與嬰幼兒原始外胚層間葉性腫瘤難以區(qū)分，分葉狀結構和黏液性間質(zhì)是其與LPF-NT的重要鑒別點，免疫組化胞核表達PLAG1可資鑒別。(6)纖維脂肪瘤和梭形細胞脂肪瘤：兩者常發(fā)生于成人，后者則常見于40歲以上中老年人的后上背；腫瘤常有完整包膜，前者纖維間隔常較廣泛且少細胞，在缺乏包膜情況下單憑組織學改變有時較難區(qū)分，需綜合患者年齡、部位及影像學進行判斷。后者細胞為微胖短梭形，間質(zhì)繩索樣膠原及散在肥大細胞，免疫組化常表達CD34和desmin，Rb表達缺失。(7)惡性外周神經(jīng)鞘瘤：常有NF1病史，罕見發(fā)生于嬰幼兒及兒童，腫瘤常發(fā)生于大的神經(jīng)干或與神經(jīng)關聯(lián)，表現(xiàn)為富于細胞的束狀及編織狀結構，疏松-致密區(qū)交替，至少輕至中度細胞異型性，核分裂活躍，免疫組化標記S-100和SOX10表達范圍和強度均有所降低，常表達CD34，分化越差H3 K27me3缺失率越高(40%～80%)。本組4例LPF-NT中3例最先被診斷為惡性外周神經(jīng)鞘瘤，可能對LPF-NT認識不足，SOX10在LPF-NT中不表達，對兩者鑒別作用重大。(8)指狀突樹突細胞肉瘤：非常罕見，腫瘤細胞顯示更為扭曲不規(guī)則的胞核，因表達S-100蛋白易被誤診。S-100蛋白呈細長突起型表達，這種表達模式在一些腫瘤的間質(zhì)中散在S-100蛋白陽性樹突狀細胞相同，與指狀突細胞的多極細長突起相符。(9)成脂型孤立性纖維性腫瘤：可因大量分化成熟的脂肪及梭形纖維成分而混淆，且均表達CD34，但其境界多清且有包膜，表現(xiàn)為更為一致性的無序模式或血管外皮瘤樣結構，未見編織狀結構，間質(zhì)及血管壁玻璃樣變，腫瘤細胞微胖梭形，胞核淡染溫和，STAT6胞核表達對孤立性纖維性腫瘤具有診斷價值。(10)隆突皮纖維肉瘤：腫瘤主體位于真皮并廣泛累及皮下脂肪，表現(xiàn)為一致性精細席紋狀結構，胞核短梭形至卵圓形，染色質(zhì)淡染，細胞成分單一，間質(zhì)淋巴細胞罕見，盡管免疫組化標記CD34陽性，S-100蛋白陰性，可資鑒別。

LPF-NT生物學行為良性或中間型，文獻隨訪12例(1～85個月不等，中位時間36個月)患者中局部復發(fā)5例(42%)，所有復發(fā)病例手術切緣均為陽性，未見轉(zhuǎn)移。對于復發(fā)病例再次完整切除仍可治愈，完整切除保證切緣陰性是其首選的治療方式。有文獻報道對伴有NTRK1基因融合的腫瘤可嘗試酪氨酸激酶抑制劑治療[10]，鑒于目前有限報道LPF-NT復發(fā)者系切除不凈，作者認為對于復發(fā)者可嘗試酪氨酸激酶抑制劑治療，但療效尚待更多病例經(jīng)驗積累。