吳小艷，趙麗娜，劉 雯，袁靜萍，何惠華

高細(xì)胞亞型甲狀腺乳頭狀癌(tall cell variant of papillary thyroid carcinoma, TCV-PTC)屬于罕見的甲狀腺乳頭狀癌的亞型，其發(fā)生率低，好發(fā)于年齡較大者，較經(jīng)典型甲狀腺乳頭狀癌(classical papillary thyroid carcinoma, c-PTC)更具侵襲性。本文現(xiàn)報(bào)道2例TCV-PTC，結(jié)合文獻(xiàn)探討其臨床病理特征、鑒別診斷及預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集武漢大學(xué)人民醫(yī)院2018年6月～11月經(jīng)病理確診為TCV-PTC 2例。例1，女性，47歲，發(fā)現(xiàn)甲狀腺包塊3天。查體右側(cè)甲狀腺可觸及大小3 cm×2 cm的質(zhì)硬腫塊，界清，隨吞咽上下活動(dòng)；B超示右側(cè)甲狀腺可見實(shí)性包塊伴鈣化。例2，男性，55歲，發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫大9個(gè)月。查體左、右側(cè)甲狀腺分別可觸及大小2 cm×2 cm、3 cm×2 cm的質(zhì)軟包塊，隨吞咽上下活動(dòng)；B超示右側(cè)甲狀腺可見實(shí)性結(jié)節(jié)伴微鈣化，左側(cè)甲狀腺可見囊性結(jié)節(jié)伴濃縮膠質(zhì)回聲。

1.2 方法送檢術(shù)中甲狀腺快速標(biāo)本經(jīng)取材行冷凍切片及HE染色，經(jīng)10%中性福爾馬林固定，光鏡觀察。術(shù)后及術(shù)中送檢標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)取材，脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色及光鏡觀察。部分切片行免疫組化EnVision法染色，抗體包括BRAF V600E、Ki-67、p53及CD15，均購(gòu)于Dako公司，具體操作步驟及抗原修復(fù)均嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 眼觀2例患者腫塊均為術(shù)中快速切除標(biāo)本。例1，左、右側(cè)甲狀腺分別可見直徑0.2～0.4 cm的灰白色結(jié)節(jié)4枚及直徑0.2～2.5 cm的灰白色結(jié)節(jié)2枚；例2，右側(cè)甲狀腺可見大小3.5 cm×3 cm×3 cm的灰白色腫物，質(zhì)硬，切面呈細(xì)乳頭狀。

2.2 鏡檢2例鏡下特點(diǎn)相似，腫瘤組織既存在經(jīng)典的甲狀腺乳頭狀癌成分：由纖維血管軸心組成的乳頭狀結(jié)構(gòu)，核大呈卵圓形或拉長(zhǎng)、核重疊，核內(nèi)可見包涵體及核溝(圖1)；同時(shí)存在高細(xì)胞成分，即腫瘤細(xì)胞高為寬的2～3倍，胞質(zhì)豐富、嗜酸性，具有c-PTC相似的核，腫瘤細(xì)胞常以乳頭狀、管狀及條索狀混合存在。例1高細(xì)胞成分約占腫瘤細(xì)胞的75%，例2高細(xì)胞成分約占腫瘤細(xì)胞的50%，2例均可見高細(xì)胞呈乳頭狀、管狀及索狀排列(圖2～4)，例2可見Warthin瘤樣改變，即乳頭軸心內(nèi)含有大量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)(圖5)。另外，例1可見中央組淋巴結(jié)(1/2枚)轉(zhuǎn)移及被膜侵犯，例2可見神經(jīng)及被膜外侵犯。

2.3 免疫表型例1，腫瘤細(xì)胞BRAF V600E(+)(圖6)，Ki-67(+，約3%)，p53(-)。例2，腫瘤細(xì)胞BRAF V600E(+)，CD15(灶狀+)，p53(散在+)。

2.4 病理診斷例1，(右側(cè))甲狀腺乳頭狀癌高細(xì)胞亞型；例2，(雙側(cè))甲狀腺乳頭狀癌高細(xì)胞亞型。

2.5 治療及隨訪2例患者均行甲狀腺全切術(shù)+淋巴結(jié)清掃，并行I131及優(yōu)甲樂抑制治療。隨訪截至2018年12月，例1、2隨訪時(shí)間分別為2、6個(gè)月，患者均無瘤生存。

3 討論

大多數(shù)的甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后較好，部分甲狀腺乳頭狀癌亞型具有較高的侵襲性和較差的預(yù)后[1]。TCV-PTC作為甲狀腺乳頭狀癌的一種罕見亞型，其臨床生物學(xué)行為比c-PTC更具侵襲性，更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜外侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

圖1經(jīng)典的甲狀腺乳頭狀癌成分圖2高細(xì)胞乳頭狀排列圖3高細(xì)胞管狀排列圖4高細(xì)胞條索狀排列圖5高細(xì)胞亞型伴Warthin瘤樣改變圖6腫瘤細(xì)胞BRAF V600E(+)，EnVision法

3.1 臨床表現(xiàn)與c-PTC相比，TCV-PTC發(fā)生于年齡較大者(平均年齡55.3歲vs47.1歲)，且男性的發(fā)病率更高[2]，臨床常表現(xiàn)為無痛性腫塊。本組例1為47歲女性，例2為55歲男性，發(fā)生年齡較大，由于病例數(shù)較少未能體現(xiàn)性別差異，2例均以無痛性腫塊就診，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。

3.2 病理學(xué)特征1967年TCV-PTC以一種具有侵襲性的亞型首次被Hawk和Hazard報(bào)道，并對(duì)高細(xì)胞進(jìn)行定義，即細(xì)胞高度為寬度的2倍以上。1990年，研究者將腫瘤細(xì)胞高與寬比為3 ∶1作為典型高細(xì)胞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，WHO(2004)甲狀腺腫瘤分類也采用該標(biāo)準(zhǔn)，WHO(2017)甲狀腺腫瘤分類修改該標(biāo)準(zhǔn)[3]，即腫瘤細(xì)胞除具有甲狀腺乳頭狀癌典型特征[4](如有纖維血管軸心組成真性乳頭、核內(nèi)包涵體、核溝等)，需滿足高度是寬度的2～3倍，且至少30%的腫瘤細(xì)胞符合標(biāo)準(zhǔn)，將其診斷為TCV-PTC。該報(bào)道中例1、2中分別約75%和50%的腫瘤細(xì)胞，高與寬比為(2～3) ∶1，故將其診斷為TCV-PTC。

3.3 免疫表型近年BRAF基因的突變已成為腫瘤侵襲性生物學(xué)行為的標(biāo)志物。文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]，c-PTC中BRAF基因的突變率為63%～83%，而TCV-PTC中BRAF基因的突變率為80%～100%，提示TCV-PTC比c-PTC更具侵襲性。除BRAF外，c-Met也能解釋TCV-PTC的高侵襲性生物學(xué)行為。c-Met屬于酪氨酸激酶受體，與腫瘤形成、血管生成、腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān)[7]。有研究證實(shí)過表達(dá)c-Met能增加TCV-PTC的轉(zhuǎn)移和侵襲性[8]。另有研究報(bào)道，在TCV-PTC中c-Met的表達(dá)明顯高于c-PTC。在TCV-PTC中，MUC1和膠原酶的表達(dá)也高于c-PTC[9]。另外，p53與甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理特征和預(yù)后有關(guān)，與c-PTC相比，TCV-PTC中p53有更高的表達(dá)，且p53陽(yáng)性突變與腫瘤的局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)有關(guān)。上述結(jié)論為鑒別c-PTC亞型的侵襲性提供分子基礎(chǔ)。本組2例均有BRAF V600E突變，且例1有被膜侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，例2侵犯被膜外，體現(xiàn)TCV-PTC的高侵襲性，這可能與BRAF V600E的突變有關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。例1中p53陰性，例2中p53散在陽(yáng)性，隨訪未發(fā)現(xiàn)明顯差異，可能與術(shù)后時(shí)間較短有關(guān)。另外，由于實(shí)驗(yàn)條件受限，我們未能對(duì)c-Met、MUC1及膠原酶進(jìn)行檢測(cè)，故沒有相關(guān)數(shù)據(jù)。

3.4 鑒別診斷TCV-PTC需與嗜酸細(xì)胞亞型、柱狀細(xì)胞亞型及未分化亞型甲狀腺乳頭狀癌鑒別。嗜酸細(xì)胞亞型甲狀腺乳頭狀癌的腫瘤細(xì)胞質(zhì)嗜酸性，可見明顯的嗜酸性顆粒，且細(xì)胞不呈柱狀，細(xì)胞核較規(guī)則，核仁較大，核內(nèi)包涵體及核溝均少見。柱狀細(xì)胞亞型甲狀腺乳頭狀癌的腫瘤細(xì)胞呈假?gòu)?fù)層排列，胞質(zhì)淡染至空泡狀，缺乏典型乳頭狀癌核特征，核內(nèi)包涵體及核溝均少見。未分化亞型甲狀腺乳頭狀癌的腫瘤細(xì)胞較大，胞質(zhì)豐富，核大，細(xì)胞呈梭形、異型性明顯，排列分散，易見壞死和核分裂象。

3.5 治療與預(yù)后c-PTC惡性程度較低，臨床一般僅行甲狀腺葉切除術(shù)，僅出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)行淋巴結(jié)清掃。術(shù)后有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，僅摘除淋巴結(jié)即可，有無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)患者生存率影響不明顯。因TCV-PTC具有更高的侵襲性，易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜外侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故患者應(yīng)積極治療，即首次手術(shù)時(shí)應(yīng)行甲狀腺葉全切術(shù)及預(yù)防性中央組淋巴結(jié)清掃。不論腫瘤大小，患者均應(yīng)常規(guī)輔助放射性碘治療；更具侵襲性的術(shù)后患者還應(yīng)進(jìn)行促甲狀腺激素的抑制治療和密切隨訪。研究顯示，TCV-PTC 5年生存率低于c-PTC(81.9%vs97.8%，P< 0.01)，TCV-PTC復(fù)發(fā)率和特異性病死率分別為22.2%(98/442)及8.3%(24/290)，高于cPTC的復(fù)發(fā)率和特異性病死率[6.5%(96/1 467)、0.03%(84/3 229)]，故TCV-PTC患者比c-PTC具有更高的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此，臨床醫(yī)師需對(duì)TCV-PTC、c-PTC進(jìn)行鑒別。本組2例患者均行甲狀腺全切術(shù)+淋巴結(jié)清掃，并行I131及優(yōu)甲樂抑制治療，術(shù)后對(duì)其進(jìn)行隨訪患者均健在，未發(fā)現(xiàn)明顯異常，可能與術(shù)后時(shí)間較短有關(guān)，需進(jìn)一步隨訪。