連 芳，劉麗娜，趙莉紅，隗立峰，盧德宏，樸月善

2005年，Wang等[1-2]首次報(bào)道血管中心性膠質(zhì)瘤(angiocentric glioma, AG)。WHO(2007)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)首次把AG歸入神經(jīng)上皮來(lái)源腫瘤。根據(jù)WHO(2016)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)修訂版[3]，AG被定義為一種罕見(jiàn)的、生長(zhǎng)緩慢，常以難治性癲癇為臨床表現(xiàn)的腦腫瘤，好發(fā)于兒童及青少年，與星形母細(xì)胞瘤和第三腦室的脊索瘤樣膠質(zhì)瘤共同歸入其他膠質(zhì)瘤，WHO Ⅰ級(jí)。迄今為止，全球文獻(xiàn)報(bào)道僅86例[1-2,4-8]，本文現(xiàn)回顧性分析12例AG的臨床病理學(xué)特征，并結(jié)合文獻(xiàn)探討其臨床特點(diǎn)、病理學(xué)特征及預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 材料收集2007年12月～2018年10月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院病理科診斷的12例AG，收集患者的臨床資料、影像學(xué)特點(diǎn)、病理學(xué)特征、隨訪以及生存時(shí)間。

1.2 方法

1.2.1HE染色 所有石蠟包埋組織進(jìn)行連續(xù)切片，厚度為4 μm，行常規(guī)HE染色，光鏡觀察組織學(xué)形態(tài)。

1.2.2免疫組化檢測(cè) 免疫組化染色采用EnVision兩步法，抗體GFAP購(gòu)自DAKO公司，vimentin、EMA和D2-40均購(gòu)自Zymed公司，IDH1-R132H購(gòu)自MBL公司，L1CAM購(gòu)自Sigma Aldrich公司，BRAF V600E購(gòu)自上海羅氏公司，H3K27M購(gòu)自EMD Millipore公司，Olig2和CD34均購(gòu)自北京中杉金橋公司，NeuN購(gòu)自Chemicon公司，Ki-67購(gòu)自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)12例AG患者中男、女性各6例，均以難治性癲癇為臨床表現(xiàn)，平均發(fā)病年齡9歲(2.8～24歲)，中位年齡13.5歲(3.9～30歲)。12例患者入院后行腫瘤切除術(shù)，術(shù)后72 h內(nèi)行頭顱核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)檢查，結(jié)果顯示12例患者瘤體均完整切除。

2.2 影像學(xué)特征12例腫瘤均位于大腦皮質(zhì)淺部，為單發(fā)、邊界清楚的腫塊，5例位于額葉，4例位于頂葉，3例位于顳葉(1例累及海馬及海馬旁回)。12例患者術(shù)前均行頭顱MRI檢查，術(shù)后常規(guī)CT復(fù)查。頭顱MRI檢查顯示病變均表現(xiàn)為T(mén)1WI低信號(hào)，T2WI/FLAIR高信號(hào)，未見(jiàn)明顯強(qiáng)化(圖1)。

2.3 病理檢查12例均可見(jiàn)典型的AG組織學(xué)表現(xiàn)，均一的短梭形腫瘤細(xì)胞流水狀排列(圖2)。腦組織中腫瘤細(xì)胞呈彌漫性生長(zhǎng)，以皮質(zhì)血管為中心排列的均一雙極細(xì)胞，沿血管軸呈放射狀或環(huán)狀排列形成血管周?chē)倬招螆F(tuán)。腫瘤細(xì)胞核細(xì)長(zhǎng)，染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，核仁不明顯，核分裂象無(wú)或少見(jiàn)，并且缺乏微血管增生及壞死。本組12例患者有5例腫瘤沿腦表呈流水樣及垂直排列生長(zhǎng)(圖3)，3例局部區(qū)域發(fā)生囊性變。其中1例為室管膜譜系腫瘤，部分呈AG結(jié)構(gòu)，部分呈室管膜瘤樣結(jié)構(gòu)(圖4)，WHO Ⅰ～Ⅱ級(jí)。

2.4 免疫表型12例AG中GFAP(圖5)、vimentin均陽(yáng)性，腫瘤細(xì)胞中EMA(圖6)、D2-40(圖7)呈胞質(zhì)彌漫陽(yáng)性或核旁點(diǎn)灶陽(yáng)性，EMA和D2-40的陽(yáng)性率分別為91.7%(11/12)和100%(12/12)；NeuN、IDH1 R132H、L1CAM、BRAF V600E和H3K27M均陰性。11例腫瘤中Olig2陰性，包括室管膜譜系腫瘤中的室管膜瘤樣結(jié)構(gòu)及AG結(jié)構(gòu)，1例Olig2少量陽(yáng)性(30%)。CD34表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞陽(yáng)性，腫瘤細(xì)胞中陰性。Ki-67增殖指數(shù)較低，為1%～5%(圖8)。

2.5 隨訪隨訪時(shí)間14～110個(gè)月，其中6例隨訪1～69個(gè)月后失訪，患者均無(wú)癲癇再發(fā)作，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展及死亡。

3 討論

AG屬于罕見(jiàn)的、常以難治性癲癇為臨床表現(xiàn)、生長(zhǎng)緩慢的腦腫瘤，好發(fā)于兒童和青少年[3]。查閱文獻(xiàn)報(bào)道98例患者(包括本組12例)，其中男性56例，女性41例，1例未查知患者性別，中位年齡13歲(2～83歲)，除1例描述為“童年時(shí)期”發(fā)病，即多數(shù)患者發(fā)生于青少年，但也有83歲患者發(fā)病的個(gè)案報(bào)道[5]。在98例患者中91例有明確的臨床病史，其中大多數(shù)(56/91，61.5%)患者以難治性癲癇為主要臨床表現(xiàn)，其次為頭痛(13/91，14.3%)。AG單發(fā)通常發(fā)生于大腦皮質(zhì)淺部，以額頂葉最常見(jiàn)[3]。目前，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道AG可合并皮質(zhì)發(fā)育不良，這種病理改變通常主要位于顳葉[9]。此外，AG有合并海馬硬化的病理學(xué)改變[10]。本組12例AG中，其中1例病變位于左側(cè)顳葉，并累及海馬及海馬旁回結(jié)構(gòu)，但是患者并未合并海馬硬化。在98例患者中，30例(30.6%)位于額葉，22例(22.4%)位于顳葉，12例(12.2%)位于頂葉，9例(9.2%)位于海馬、海馬旁回及杏仁核，并可見(jiàn)位于腦干等部位的個(gè)案報(bào)道[6-7]，發(fā)生于大腦皮質(zhì)淺層之外部位的AG臨床較罕見(jiàn)，且均為個(gè)案報(bào)道。

①②③④⑤⑥⑦⑧圖1 AG的影像學(xué)表現(xiàn):病變位于大腦皮質(zhì)淺部,出現(xiàn)邊界相對(duì)清楚的異常信號(hào)圖2 經(jīng)典AG組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn):均一的短梭形腫瘤細(xì)胞流水狀排列 圖3 腫瘤沿腦表呈流水樣及垂直排列生長(zhǎng) 圖4 室管膜瘤樣區(qū)域 圖5 AG腫瘤細(xì)胞中GFAP呈陽(yáng)性,EnVision兩步法 圖6 AG腫瘤細(xì)胞中EMA呈彌漫陽(yáng)性及核旁點(diǎn)灶陽(yáng)性,EnVision兩步法 圖7 AG腫瘤細(xì)胞中D2-40呈彌漫陽(yáng)性及核旁點(diǎn)灶陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖8 Ki-67增殖指數(shù)為1%～5%，EnVision兩步法

AG的頭顱MRI檢查通常呈實(shí)性，界限清楚，T1WI低信號(hào)，T2WI/FLAIR高信號(hào)，無(wú)明顯強(qiáng)化[3]。本組12例AG頭顱MRI均呈典型的AG影像學(xué)特征，且均未出現(xiàn)明顯強(qiáng)化。文獻(xiàn)報(bào)道的86例AG頭顱MRI均顯示腫瘤呈T1WI低信號(hào)，T2WI/FLAIR高信號(hào)，其中個(gè)別病例呈不同程度的強(qiáng)化表現(xiàn)[11]。Aguilar等[11]報(bào)道AG的組織學(xué)級(jí)別越高，腫瘤的頭顱MRI強(qiáng)化越明顯。目前對(duì)于該結(jié)論，需要積累更多的病例資料來(lái)證實(shí)。

在光鏡下，AG除了經(jīng)典的組織學(xué)表現(xiàn)外，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道部分病例有一些特殊的組織學(xué)特點(diǎn)。首先，腫瘤細(xì)胞可沿軟腦膜或蛛網(wǎng)膜下腔聚集，平行流水樣或呈放射狀垂直柵欄狀排列[12]。其次，部分病例可見(jiàn)微囊形成[2,9]，或微小鈣化形成[2]。本組12例患者中，5例腫瘤沿腦表呈流水樣及垂直排列生長(zhǎng)，3例局部區(qū)域發(fā)生囊性變。此外，有些病例可見(jiàn)含致密纖維成分的實(shí)性生長(zhǎng)區(qū)[2]，神經(jīng)鞘瘤樣結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)[2,9]，以及上皮樣細(xì)胞被不規(guī)則間隙或腔分隔成巢狀及片狀[13]。當(dāng)腫瘤組織呈彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞密度增高，細(xì)胞核有輕度異型性，可見(jiàn)核仁，并可見(jiàn)核分裂象等形態(tài)學(xué)特點(diǎn)時(shí)，應(yīng)考慮為具有間變特征的AG[1,3]。

AG的Ki-67增殖指數(shù)通常較低(<5%)[1,3]。目前相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤的Ki-67增殖指數(shù)升高時(shí)，其可能有惡性分化的潛能，此時(shí)應(yīng)結(jié)合其組織病理學(xué)特征，歸為具有間變特征的AG[1,9,14]。2005年Wang等[1]報(bào)道8例AG，其中1例Ki-67增殖指數(shù)達(dá)10%?；颊咝g(shù)后21個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)，62個(gè)月(按第一次手術(shù)治療時(shí)間統(tǒng)計(jì))后死于該病。2012年Li等[14]報(bào)道3例AG，其中1例Ki-67增殖指數(shù)為10%，隨訪6年無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于具有間變特征的AG患者預(yù)后情況，仍需積累大量的病例進(jìn)行驗(yàn)證。

鑒別診斷：(1)室管膜瘤，AG與室管膜瘤具有相似的組織形態(tài)學(xué)、免疫表型及超微結(jié)構(gòu)，因此兩者的鑒別有時(shí)較為困難；但絕大多數(shù)AG好發(fā)于大腦皮質(zhì)淺層，這與室管膜細(xì)胞多見(jiàn)于腦室不符[15]。此外，室管膜瘤是一種實(shí)性、邊界比較清楚的腫瘤，組織學(xué)上可出現(xiàn)室管膜菊形團(tuán)或血管周?chē)倬招螆F(tuán)[16]，有利于兩者鑒別。(2)星形母細(xì)胞瘤，是一種實(shí)性、與周?chē)X組織分界清楚的腫瘤。組織學(xué)特征是星形細(xì)胞呈寬突起放射狀圍繞在血管周?chē)?，并且血管壁常發(fā)生玻璃樣變性[3]。

目前，有關(guān)AG的分子遺傳學(xué)分析較少。近年文獻(xiàn)報(bào)道AG中MYB基因拷貝數(shù)改變或基因融合位于6q23，并且MYB可與QKI或ESR1發(fā)生基因融合[3]，隨著研究不斷進(jìn)展，MYB-QKI基因融合被認(rèn)為是此類(lèi)腫瘤的遺傳學(xué)特征[17]?，F(xiàn)階段對(duì)于AG的基因檢測(cè)相關(guān)報(bào)道仍比較少見(jiàn)，尚有待于進(jìn)一步分析。

絕大多數(shù)AG為WHOⅠ級(jí)，腫瘤生長(zhǎng)緩慢，患者預(yù)后良好。手術(shù)切除腫瘤是首選的治療方式，腫瘤完整切除患者預(yù)后較好，無(wú)需術(shù)后輔助放、化療。對(duì)于不能完整切除腫瘤或者具有間變特征的AG患者術(shù)后可行放、化療[18]。98例AG中76例(77.6%)有相關(guān)隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示72例(94.7%)患者術(shù)后無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展及死亡，4例(5.3%)患者腫瘤復(fù)發(fā)，其中2例(2.6%)患者死亡。

綜上所述，AG是一種常以癲癇起病、穩(wěn)定的、緩慢生長(zhǎng)的腦腫瘤?；颊咝惺中g(shù)治療后療效顯著，大多數(shù)患者無(wú)癲癇再發(fā)作、腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展及死亡。AG由于臨床比較罕見(jiàn)，其組織學(xué)起源尚不清楚，認(rèn)識(shí)相對(duì)比較局限，有待于進(jìn)一步分析。