李 歡，劉靜江，王 偉

0 引言

目前發(fā)現(xiàn)最早報(bào)道視雪綜合征的文章發(fā)表于1995年[1],在這篇文章中，根據(jù)偏頭痛與視覺癥狀關(guān)系，將10例患者分為3類，其中3例的視覺癥狀與偏頭痛無明顯直接關(guān)系的被認(rèn)為是后來定義的視雪綜合征。在這篇文章里，首次提到了“雪與類似電視屏幕閃爍的點(diǎn)”這種癥狀。大約10a后，J?ger等[2]首次用“視雪現(xiàn)象”這個(gè)詞來描述“數(shù)千個(gè)小的黃色、白色或銀色的點(diǎn)覆蓋了整個(gè)視野”這一癥狀。2008年Wanget等使用視覺先兆等級(jí)量表評(píng)估持續(xù)性視覺障礙患者[3]，并描述了兩個(gè)試驗(yàn)參與者的癥狀，用他們的話說是“一個(gè)個(gè)小小的黑白點(diǎn)散落整個(gè)視野”。第一個(gè)將視雪綜合征看作是一種獨(dú)立現(xiàn)象的是Simpson等[4]，他們?cè)?013年報(bào)告了1例12歲的患兒，患者描述自己存在白色的持續(xù)性視覺障礙，明亮的鋸齒狀斑點(diǎn)和黑白閃爍，并有后像及畏光現(xiàn)象。

因此，將這種表現(xiàn)為一種持續(xù)的存在于整個(gè)視野中，以無數(shù)閃爍的小點(diǎn)(類似無信號(hào)時(shí)的電視屏幕)為特征的視覺現(xiàn)象稱之為視雪[5]。這種小點(diǎn)通常是黑色和白色的，也可以是彩色的，閃爍的或透明的。將排除原發(fā)病的這類疾病，稱之為視雪綜合征。本文從發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、鑒別診斷及治療方面對(duì)視雪綜合征進(jìn)行了綜合性闡述。

1 發(fā)病機(jī)制

引起視雪的病理生理學(xué)機(jī)制目前尚不清楚，有的學(xué)者認(rèn)為與偏頭痛發(fā)作有關(guān)，有的學(xué)者認(rèn)為與視覺中樞或視覺路徑興奮性增高有關(guān)或是受到刺激產(chǎn)生的視覺、幻覺等。僅用視覺通路的紊亂來解釋視雪綜合征的伴隨癥狀，包括后視(不能抑制剛剛看到的[6])以及增強(qiáng)的內(nèi)視現(xiàn)象(不能抑制視神經(jīng)組織的可視化)，似乎不太有說服力。因此，視雪綜合征似乎與初級(jí)視覺皮層的下游，處理補(bǔ)充視覺信息皮層有關(guān)。這一觀點(diǎn)得到了VEP和功能性腦成像研究(正電子發(fā)射斷層掃描)的支持，在一項(xiàng)涉及17例視雪綜合征患者的研究中發(fā)現(xiàn)，舌回處于高代謝狀態(tài)，這個(gè)區(qū)域是補(bǔ)充視覺皮層與Brodmann 19區(qū)。因此有一種理論認(rèn)為，視雪綜合征可能是一種涉及舌回的視覺處理功能障礙[7]。這個(gè)理論同樣也解釋了畏光這一現(xiàn)象。畏光和偏頭痛常出現(xiàn)在視雪綜合征患者中，數(shù)據(jù)表明舌回與偏頭痛的光線感知有關(guān)，偏頭痛發(fā)作時(shí)有畏光的患者與無畏光的患者相比可見皮質(zhì)厚度增大。這個(gè)共同的病理生理學(xué)特點(diǎn)，部分解釋了為什么偏頭痛與視雪癥常合并出現(xiàn)。此外，Brodmann第19區(qū)也有所不同，第19區(qū)從舌回延伸到包括V3A在內(nèi)的其他腦區(qū)，該區(qū)也是最早被確認(rèn)的偏頭痛先兆期出現(xiàn)功能改變的區(qū)域[8]。這表明了這種結(jié)構(gòu)參與了典型的偏頭痛先兆癥狀，并且可能對(duì)偏頭痛先兆和視雪綜合征共同的病理生理學(xué)也起了很重要的作用。另一項(xiàng)6例患者用視覺誘發(fā)磁場(chǎng)記錄持續(xù)的視覺干擾的研究中發(fā)現(xiàn)有與病程成反比的皮質(zhì)超興奮性。這表明,不同患者的皮質(zhì)興奮性可能不同，有的患者視覺癥狀短暫，有的持續(xù)可能是受到了其他因素的影響，這還反映在不同的治療方案中[9]，也有病例報(bào)道證實(shí)了反復(fù)視覺誘發(fā)刺激的患者存在偏頭痛和視雪癥，在應(yīng)用拉莫三嗪治療后，癥狀改善。

2016年Lauschke等提出視雪綜合征可能是一種丘腦性心律失常視覺通路；具體來說，是丘腦-皮質(zhì)性心律失常繼發(fā)于功能紊亂的神經(jīng)興奮性和受損的適應(yīng)性反應(yīng)。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，對(duì)12例患者進(jìn)行了比色實(shí)驗(yàn)，濾過了藍(lán)光，主觀上減少了92%的癥狀。因此現(xiàn)在有學(xué)者考慮該綜合征為一種中樞所致的色覺紊亂。由于藍(lán)黃濾色器可能會(huì)改變細(xì)胞內(nèi)通道，對(duì)腦電節(jié)律有調(diào)節(jié)作用，更增加了視雪綜合征是視覺通路的丘腦節(jié)律失調(diào)這種假設(shè)的可能性。還有學(xué)者認(rèn)為是與焦慮、抑郁等精神疾病有關(guān)，或與服食藥物如抗生素、抗憂郁藥、興奮劑等有關(guān)。還有人認(rèn)為是一種知覺功能障礙。后視現(xiàn)象還是視覺感知功能障礙的標(biāo)志。知覺障礙也可以解釋為什么視雪癥狀受到背景光照、對(duì)比度和視網(wǎng)膜和皮質(zhì)適應(yīng)水平的影響。

2 臨床表現(xiàn)

視雪綜合征男女發(fā)病比為1∶1.1，平均年齡29±10歲。持續(xù)時(shí)間從4mo到伴隨終生。所有患者的視力、色覺、自動(dòng)視野檢查、裂隙燈檢查均正常，全視野視網(wǎng)膜電圖潛伏期均在正常范圍內(nèi)，腦部核磁共振成像報(bào)告正常。部分患者曾被診斷為精神疾病，包括焦慮癥和抑郁癥，以及其他精神疾病，如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、強(qiáng)迫癥、注意力缺陷多動(dòng)障礙和人格障礙。還有患者被發(fā)現(xiàn)曾吸食過毒品[10]。Schankin等在其研究中第一次嘗試系統(tǒng)地識(shí)別常見的附加癥狀。包括后視，內(nèi)視現(xiàn)象(飛蚊過多、藍(lán)場(chǎng)內(nèi)視現(xiàn)象、閃光感)，恐光癥(對(duì)強(qiáng)光敏感)和夜盲癥。然而，除了視覺癥狀外，62%患者也報(bào)道了持續(xù)的雙側(cè)非脈動(dòng)耳鳴。后視，不同于視網(wǎng)膜后像，又稱持續(xù)性或刺激消失后圖像的延續(xù)，只有當(dāng)凝視高對(duì)比度的圖像時(shí)才會(huì)出現(xiàn)，在圖像尾部出現(xiàn)是互補(bǔ)色的尾影[11-12]。眼睛本身具有反射能力，并刺激視覺系統(tǒng)，可引起內(nèi)視現(xiàn)象。視覺上最常見的是飛蚊癥、藍(lán)色視野現(xiàn)象或謝瑞爾氏現(xiàn)象。另一種重要的內(nèi)視現(xiàn)象被稱為閃光幻覺。尤其是當(dāng)黑暗中飛蚊數(shù)量突然增加時(shí)，這種現(xiàn)象更加明顯，可以是視網(wǎng)膜或玻璃體脫離的癥狀[13]。但視雪綜合征患者的區(qū)別在于，內(nèi)視現(xiàn)象每天都以一種煩人的方式讓人感知到它們。有近三分之二的視雪癥患者有畏光的表現(xiàn)，絕大部分視雪綜合征患者還有夜盲癥。但有趣的是，就像其他視覺癥狀一樣，表現(xiàn)為夜盲癥的視雪綜合征患者的眼底都是正常的。一些患者將他們夜間視力下降的原因歸結(jié)于在弱光下，后視現(xiàn)象和內(nèi)視現(xiàn)象相疊加所致，這也可能是一種皮質(zhì)處理失調(diào)。

因此，Schankin等[5]將視雪綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義如下:(1)整個(gè)視野中動(dòng)態(tài)的、連續(xù)的、微小的點(diǎn)，持續(xù)時(shí)間超過3mo。(2)存在下列四類中，至少兩種額外的視覺癥狀：1)后視；2)增強(qiáng)的內(nèi)視現(xiàn)象：至少存在下列表現(xiàn)的一種：雙眼有過多的飛蚊癥表現(xiàn)，藍(lán)色視野現(xiàn)象過多，內(nèi)視現(xiàn)象，閃光感；3)畏光；4)夜盲。(3)癥狀與典型的偏頭痛視覺先兆不一致。(4)癥狀不能用另一種紊亂來更好地解釋。

3 鑒別診斷

3.1 偏頭痛最初視雪綜合征就是在偏頭痛的患者當(dāng)中被發(fā)現(xiàn)的，一度被誤認(rèn)為是偏頭痛的先兆癥狀，隨著研究越來越深入，發(fā)現(xiàn)視雪綜合征與偏頭痛的先兆視覺癥狀是不同的[14-15]，便將視雪綜合征看作是獨(dú)立的綜合征。

在93%的偏頭痛患者中，頭痛通常伴隨視覺先兆出現(xiàn)。視覺先兆可為單側(cè)(70%)或雙側(cè)(30%)。典型的視覺先兆是指由于視覺知覺的改變而形成的視力下降或出現(xiàn)亮點(diǎn)，并可能演變成一個(gè)小暗點(diǎn)[16]?；蛘呤情W光的線條，有或沒有顏色，C形、新月形、點(diǎn)狀等。這種閃光感使得其與腦缺血發(fā)作引起的視覺改變得以區(qū)分。這種癥狀可以持續(xù)5min～1h，范圍在半側(cè)或者一個(gè)象限的視野。視雪綜合征癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，與偏頭痛的多次小發(fā)作視覺癥狀不同，通常是單眼或者雙眼的整個(gè)視野[15]。暗點(diǎn)、視野縮小、象限盲、視力下降也可在偏頭痛患者中出現(xiàn)，但并沒有視雪綜合征典型的后視、增強(qiáng)的內(nèi)視現(xiàn)象、夜盲等。在視力恢復(fù)正常后，通常30min內(nèi)出現(xiàn)偏頭痛。當(dāng)急性雙側(cè)枕葉病變時(shí)，還可出現(xiàn)小視和遠(yuǎn)視(即物體比實(shí)際看上去更小、更遠(yuǎn))[17]。

多通道磁共振成像技術(shù)與腦電圖共同證實(shí)了，偏頭痛的視覺先兆現(xiàn)象與大腦密切相關(guān)，是在大腦皮層內(nèi)，其中舌回起到了關(guān)鍵作用[7]，而在視雪綜合征中，我們認(rèn)為這些現(xiàn)象與傳入信息的處理/過濾/抑制受損有關(guān)，這可能是在皮層或皮層下水平[8]。并不是所有出現(xiàn)了先兆視覺癥狀的患者都會(huì)隨之出現(xiàn)偏頭痛，在病理生理學(xué)方面可能提示存在一些會(huì)引起偏頭痛的疼痛靜止區(qū)域，僅出現(xiàn)視覺癥狀而非頭痛[18]。但在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)視雪癥患者皮質(zhì)興奮性與疾病持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，這與偏頭痛的先兆視覺癥狀不同[19-20]。

3.2 副腫瘤綜合征眼部副腫瘤綜合征根據(jù)易感的眼組織可分為四類：癌癥相關(guān)性視網(wǎng)膜病變、黑色素瘤相關(guān)性視網(wǎng)膜病變、雙側(cè)彌漫性色素性葡萄膜增生和瘤外視神經(jīng)病變。臨床表現(xiàn)常合并有閃光感、夜盲等[21]，但往往出現(xiàn)其他眼部表現(xiàn)，如視力下降、電生理及造影等改變，因此完善的眼科檢查有助于鑒別。

3.3 Charles Bonnet綜合征Charles Bonnet綜合征(CBS)[22]是一種常發(fā)生在視力受損的患者身上的幻視?；靡暤呐R床表現(xiàn)多樣，但仍有一定的共同特征，大部分色彩鮮明、具有運(yùn)動(dòng)性，多為人物和幾何圖案。通常為每日或每周發(fā)作，持續(xù)時(shí)間一般是幾分鐘也可能是幾秒鐘或幾個(gè)小時(shí)。視雪綜合征患者視力正常，且不會(huì)出現(xiàn)小發(fā)作現(xiàn)象。

4 治療方案

有研究調(diào)查了視雪綜合征患者對(duì)一些藥物的反應(yīng)，244例視雪綜合征患者共服用藥物611次，其中只有不到一半(92例)對(duì)抗癲癇及抗抑郁藥物有反應(yīng)，不論是改善還是惡化。服用苯二氮卓類藥物的患者中有29%患者癥狀減輕。但在吸食毒品后有117次隨后出現(xiàn)視雪癥，大部分是一過性的，只有32%出現(xiàn)了癥狀惡化。其他的個(gè)案報(bào)道中也有抗癲癇藥物治療視雪癥可能存在的積極意義，有一些患者的視雪癥狀，在應(yīng)用拉莫三嗪、托吡酯治療后，癥狀改善，仍需進(jìn)一步證實(shí)[23]。但這一直沒有持續(xù)有效[23]。去甲替林和卡馬西平的聯(lián)合應(yīng)用有助于改善視雪綜合征患者的后視現(xiàn)象，但其他視覺癥狀沒有明顯好轉(zhuǎn)[24]。乙酰唑胺和鈣通道阻滯劑也可以改善部分視覺癥狀[25]。因此，Bou Ghannam等建議考慮拉莫三嗪和乙酰唑胺作為視雪綜合征治療的一線藥物，然后是維拉帕米。還有報(bào)道指出低劑量抑制皮質(zhì)興奮藥物有助于提高視雪綜合征患者的生活質(zhì)量。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的偏頭痛相關(guān)治療對(duì)視雪綜合征的改善無幫助。一些偏頭痛藥物甚至可能會(huì)加重視雪癥狀，因?yàn)橛?例患者在服用曲普坦后，視雪強(qiáng)度持續(xù)惡化約2h～1d[26]。

然而，我們注意到一些患者報(bào)告癥狀因有色鏡片而減輕。直觀比色法是一種評(píng)價(jià)最佳色彩的方法，過去曾被用于減輕閱讀障礙、偏頭痛或光敏性癲癇患者報(bào)告的知覺障礙和視覺壓力癥狀。英國(guó)國(guó)家神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)院的研究小組在悉尼報(bào)道了比色法治療視雪綜合征的結(jié)果，用藍(lán)色和黃色濾光片可以使患者的癥狀改善[27]。

5 小結(jié)和展望

當(dāng)遇到有明顯視雪癥狀的患者，重要的是找出潛在的原發(fā)病因。如果眼科檢查均正常，且患者沒有服用精神藥物，那我們應(yīng)該考慮是否是視雪綜合征。目前視雪綜合征已經(jīng)被公認(rèn)為是一種獨(dú)立的綜合征，其臨床表現(xiàn)也已得到共識(shí)，但該綜合征的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，但隨著神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)的進(jìn)一步研究有助于提高我們對(duì)其的認(rèn)識(shí)。通過加深對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)可以減少誤診及錯(cuò)誤治療，不幸的是，目前視雪綜合征的治療方法是有限的，但是我們可以嘗試應(yīng)用拉莫三嗪和/或有色鏡片來改善患者癥狀，未來隨著該疾病病理生理學(xué)機(jī)制的進(jìn)一步明確以及更多臨床患者的發(fā)現(xiàn)和總結(jié)，期待能發(fā)現(xiàn)更有效的治療措施。