范仁亮

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南平，353000)

宮頸癌是全世界婦科惡性腫瘤排名第4的癌癥[1]。對于早期子宮頸癌可予手術(shù)治療、局部晚期可采化學(xué)和放射線同步治療、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者則予化學(xué)治療。亦有單獨使用貝伐單抗(血管生長抑制劑)或合并其他化療藥物來延長患者生存率。但貝伐單抗價格昂貴，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮，很多患者不適合應(yīng)用；此外，從操作便利性及患者依從性考慮，口服藥物更方便[2]。鹽酸安羅替尼是口服的多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，同時兼有抑制血管新生和腫瘤生長雙重抗腫瘤作用。目前鹽酸安羅替尼在婦科腫瘤領(lǐng)域研究非常少。本研究旨在探討安羅替尼聯(lián)合紫杉醇加卡鉑對晚期宮頸癌患者生存時間及睡眠質(zhì)量的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年1月南平市第一醫(yī)院收治的中晚期宮頸癌患者86例作為研究對象,按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組43例。觀察組年齡32～54歲，平均年齡(43.27±3.68)歲；腫瘤直徑1～6 cm，平均直徑(3.43±0.61)cm；FIGO分期為Ⅱb-IV期。對照組年齡31～57歲，平均年齡(43.39±3.72)歲；腫瘤直徑1～7 cm，平均直徑(3.52±0.59)cm；FIGO分期為Ⅱb-Ⅳ期。2組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～60歲之間；細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診為宮頸癌，治療過程中發(fā)生疾病進(jìn)展或治療后復(fù)發(fā)；預(yù)計生存時間大于3個月；患者及家屬均自愿參與研究，簽訂知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙；消化道出血高風(fēng)險患者；凝血功能異常者；嚴(yán)重精神障礙患者。

1.4 治療方法 對照組給予常規(guī)化療：紫杉醇注射液(Hospira Australia Pty Ltd，生產(chǎn)批號：G166853AA)，靜脈滴注，第1天，劑量為175 mg/m2；卡鉑注射液(齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號：0J0134B01)，靜脈滴注，第1天，劑量為(AVC=5)+5%的葡萄糖溶液500 mL。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合給予鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20170925)治療，早餐前口服，12 mg/次，1次/d，連續(xù)服用2周，后停藥1周。均以21 d為1個療程，連續(xù)治療3個療程。所有患者均進(jìn)行長期隨訪(住院、門診或者電話方式)，每4周隨訪1次，隨訪日期截至2020年8月。

1.5 觀察指標(biāo) 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)評估患者睡眠質(zhì)量[4]，總分0～21分，分?jǐn)?shù)越高表示睡眠越差。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)RECIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估[3]，共分為4個等級：1)完全緩解(Complete Remission，CR)：下肢腫痛、陰道流血、尿頻和尿急等臨床癥狀完全緩解，影像學(xué)檢查示靶病灶完全消失，且持續(xù)時間大于等于1個月；2)部分緩解(Partial Remission,PR)：下肢腫痛、陰道流血、尿頻和尿急等臨床癥狀緩解部分，靶病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積減少大于等于30%，且持續(xù)時間大于等于1個月；3)疾病穩(wěn)定(Stable Disease,SD)：下肢腫痛、陰道流血、尿頻和尿急等臨床癥狀無改善，或者僅輕微改善，靶病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積減少小于30%，或增大不超過25%；4)疾病進(jìn)展(Progression Disease,PD)：下肢腫痛、陰道流血、尿頻和尿急等臨床癥狀有所加重，靶病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積增大超過25%?？偩徑饴?[(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 經(jīng)過3個療程治療，觀察組患者的治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 2組患者生存時間比較 觀察組中位總生存期為19.88個月(95% CI：15.24～24.51)，對照組中位總生存期為10.68個月(95% CI：6.93～14.44)，組間生存狀況分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.247，P=0.022)。

表1 2組患者治療有效率比較

2.3 2組患者睡眠質(zhì)量比較 經(jīng)過3個療程治療，觀察組患者的PSQI評分為(5.63±0.92)分，低于對照組的(9.77±1.97)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=8.119，P<0.05)。

3 討論

宮頸癌發(fā)病有一定程度的隱匿性，在發(fā)病早期已經(jīng)有明顯的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其到晚期。已經(jīng)完全喪失手術(shù)治療機會，只能進(jìn)行放射治療或者化學(xué)藥物治療。以鉑類為基礎(chǔ)的2種藥物聯(lián)合化療是治療晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，如紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療、吉西他濱聯(lián)合順鉑化療等。但仍有部分患者因?qū)Ψ派渚€不敏感或化療耐藥而導(dǎo)致治療失敗。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)研究進(jìn)展，宮頸癌的靶向藥物治療已經(jīng)成為當(dāng)前研究的熱點問題之一，也為晚期或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的臨床治療提供了新的思路。鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，與其他酪氨酸激酶抑制劑不同，可抑制血管形成相關(guān)的激酶，還可以抑制多種腫瘤相關(guān)激酶靶點，對多種激酶突變體也具有抑制活性。且作用于上述靶點的半抑制濃度(IC50)值較低，其安全性更好[5]。

沈娟等[6]學(xué)者的研究報告指出，424位患有晚期宮頸癌的患者，以隨機方式分配于紫杉醇加卡鉑組，以及安羅替尼聯(lián)合紫杉醇加卡鉑組，觀察其局部病灶的控制時間以及整體存活情形、反應(yīng)率與安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)安羅替尼聯(lián)合紫杉醇加卡鉑組患者存活期數(shù)值可從只接受紫杉醇加卡鉑治療的24個月延長至49個月。此外，該報告也指出：安羅替尼聯(lián)合紫杉醇加卡鉑組的患者除了會產(chǎn)生類似面皰的紅疹與輸液反應(yīng)以外，其他不良反應(yīng)發(fā)生率，2組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。顯示比起單獨使用紫杉醇加卡鉑，合并安羅替尼治療可以改善局部病灶控制、降低死亡率，且不會增加藥物毒性。另一方面，郭康等[7-8]學(xué)者的東方腫瘤合作小組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)研究中，嘗試探討安羅替尼聯(lián)合紫杉醇加卡鉑來治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。研究結(jié)果顯示：在紫杉醇加卡鉑增加使用安羅替尼可以改善腫瘤反應(yīng)率，但患者整體存活率與疾病無進(jìn)展率在該研究未見到顯著進(jìn)步。此外，若是復(fù)發(fā)或已擴(kuò)散且尚未接受過化學(xué)治療的患者，報告中也指出，在傳統(tǒng)的紫杉醇加卡鉑的化學(xué)治療合并使用安羅替尼，患者存活期可從紫杉醇加卡鉑的7.4個月延長至10.1個月。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率高于對照組，且觀察組中位總生存期長于對照組，證實了安羅替尼聯(lián)合紫杉醇加卡鉑可以提高療效，延長晚期宮頸癌患者的生存期。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的PSQI評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明聯(lián)合安羅替尼可以明顯改善晚期宮頸癌患者的睡眠質(zhì)量，這是由于安羅替尼聯(lián)合紫杉醇加卡鉑明顯改善了臨床癥狀，且不會明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合紫杉醇加卡鉑一線治療晚期宮頸癌的臨床療效較好，可以延長患者生存期，睡眠質(zhì)量有所改善，有望成為一種安全有效的治療手段，值得進(jìn)一步研究。