石 錦，莫建文

(贛南醫(yī)學院 1.2017級碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000)

創(chuàng)傷性深靜脈血栓(traumatic deep vein thrombosis，TDVT)是特指由于創(chuàng)傷或者手術等因素引起血液在深靜脈中產生不正常凝固，形成栓子，阻塞血管，導致靜脈回流不暢，從而引起遠端肢體疼痛腫脹等臨床表現，最常見于下肢。而栓子一旦脫落，會循血液循環(huán)阻塞肺部小血管，引起肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)，導致通氣/血流比失衡進而導致死亡等嚴重并發(fā)癥[1]。近年來，PTE的發(fā)病率明顯上升，其致死率已成為除腫瘤和心腦血管疾病之外導致死亡的第三個重要原因[2-3]。有研究表明，骨科大手術和長期固定導致深靜脈血栓的發(fā)生率為15%[4]，發(fā)生PTE致死率為0.2%～0.9%[5]。血管內皮細胞損傷在血栓形成過程中扮演著不可或缺的作用，內皮細胞損傷，釋放炎性因子，最終使血栓形成。在內皮細胞損傷后釋放的炎性因子中，白介素6(Interleukin -6，IL-6)對血栓形成起著至關重要的作用，現對IL-6與創(chuàng)傷性深靜脈血栓的關系進行闡述。

1 血 栓

1.1血栓的形成過程正常情況下，血管內皮細胞釋放的一氧化氮[6]、前列環(huán)素[7]和外核酸酶CD39[8]來拮抗血栓的形成。當血管內皮細胞受到損傷時，內皮下膠原纖維暴露于血液當中，激活凝血途徑。另一方面，內皮細胞受損導致內皮細胞活化，釋放大量炎癥因子，最終使凝血/抗凝系統失衡，導致血栓的形成[9-11]?；罨膬绕ぜ毎麜尫舙-選擇素(p-selectin)和血管性血友病因子 (von willebrand factors, vWF)。這兩個蛋白可以附著在內皮細胞表面, 分別通過與白細胞細胞膜表面的P選擇素糖蛋白配體1 (p-selectin Glycoprotein ligand 1, PSGL-1) 和整合素αMβ2結合活化促進白細胞(中性粒細胞和單核細胞為主)的聚集與黏附[12]。黏附聚集的白細胞會使局部血流受限，導致局部血液處于高凝狀態(tài)，在正常情況下, 促凝因子會隨血液循環(huán)進入全身而被機體抗凝系統滅活，然而當血液處于高凝狀態(tài)時，促凝因子就會堆積在局部血管中導致血栓的形成[13]。活化的白細胞如中性粒細胞可以形成中性粒細胞胞外誘捕網 (neutrophil extracellular traps, NETs)，能夠招募凝血級聯反應的活性成分如vWF和纖維蛋白等作為后續(xù)血栓擴展的框架。同時，NETs可以導致血小板的凝聚以及凝血酶的進一步活化，誘導產生無菌性炎癥以及血栓的形成[14-15]。單核細胞會合成組織因子(tissue factor, TF)啟動外源性凝血途徑，同時可以活化血小板[12]?；罨难“遄罱K使白細胞黏附并轉移至炎癥組織。血小板還能夠穩(wěn)定血小板聚合物，降低血栓降解[16]。vWF能夠促進血小板和白細胞的黏附聚集，而血小板和白細胞的相互作用能夠激活凝血系統，促進靜脈血栓形成的起始過程。vWF還能夠增加內皮細胞通透性[17-18]?？偠灾?，當血管壁結構的完整性被破壞，內皮下各種成分的暴露使血管通透性增加、血小板活化，凝血和纖溶失衡，而且炎癥細胞產生的促炎物質可促進纖維蛋白原沉積，并抑制纖溶和血栓調節(jié)素，使靜脈內皮細胞從抗凝狀態(tài)轉化為促凝狀態(tài)。血流淤滯及血液高凝進一步造成白細胞移向血流的外周，與血管內皮細胞接觸，并黏附于內皮細胞上致內皮細胞更嚴重的損傷。內皮細胞的凝血、纖溶失衡，從而影響血栓發(fā)生發(fā)展。

1.2創(chuàng)傷性深靜脈血栓

1.2.1創(chuàng)傷性深靜脈血栓的危險因素DVT的危險因素主要可分為原發(fā)性因素和繼發(fā)性因素兩大類，原發(fā)性因素主要有年齡、性別、遺傳因素如蛋白S缺乏[19]、凝血因子V缺乏[20]、活化蛋白C抵抗[21-22]，其中，年齡和性別因素被認為是獨立危險因素[23]；在繼發(fā)性因素中，臨床上以炎癥、創(chuàng)傷[24-25]的相對危險度高，其中涉及的創(chuàng)傷因素包括臨床外科創(chuàng)傷和外科手術[19]。國外有研究表明，脊髓損傷更容易引起DVT，未采取預防措施實施脊柱外科大手術，DVT的發(fā)生率為15.5%，損傷了脊髓的創(chuàng)傷患者DVT發(fā)生率為40%～80%[26-27]。國內研究發(fā)現髖、膝關節(jié)置換術后深靜脈血栓的發(fā)生率為40%～70%，其中后期引發(fā)肺血栓的概率為1%～5%[28]。最近何元平[29]報道，人工髖、膝關節(jié)置換術后4周DVT形成率為42%(21/50)，經專項護理干預后DVT形成率為34%(17/50)。國外有報道，股骨干骨折DVT發(fā)生率為30.6%，髖關節(jié)骨折約為15.8℅，膝關節(jié)處骨折約為14.5℅，脛腓骨骨折占其中的10.8%[30]。而國內研究發(fā)現，創(chuàng)傷骨科DVT的發(fā)生率以髖部骨折最高(55.9%)，其次是膝關節(jié)周圍骨折(17.5%)、骨盆髖臼骨折(8.4%)、股骨干骨折(7.6%)[31]。

1.2.2創(chuàng)傷條件下深靜脈血栓形成機制深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)常見于下肢，好發(fā)于骨科下肢創(chuàng)傷或大手術后?，F今普遍認為血栓形成的基本條件有血液高凝狀態(tài)、血流緩慢和血管內皮細胞損傷，但由于創(chuàng)傷后深靜脈血栓形成是一個涉及眾多系統、眾多基因的疾病[32]，所以國內外對于創(chuàng)傷后深靜脈血栓形成的詳細發(fā)病機制仍未完全闡明。目前，對于靜脈血栓國內外研究主要圍繞著炎癥因子[33-34]、內皮細胞損傷[35]、內皮下膠原暴露[36]、血小板[37]等方面進行，這些因素導致靜脈血管內纖溶-抗纖溶和凝血-抗凝血平衡被打破，促凝物質釋放增多，抗凝物質減少，以及其他多種因素，最終導致血栓形成。NICOLAIDES等[38]將外科手術患者發(fā)生深靜脈血栓的概率分為低、中、高三組，包含年齡、手術方式、體質因素、DVT史、腫瘤等因素。而術后的肢體制動方式[39]也與深靜脈血栓的形成有關。其可能機制是一方面由于創(chuàng)傷導致血管壁損傷，使內皮細胞受損，啟動凝血途徑；另一方面創(chuàng)傷使機體處于應激狀態(tài)，使凝血功能異常[40]；同時，失血導致機體血容量不足以及肢體的制動，使得血流緩慢，間接使血液處于高凝狀態(tài)，最終使血栓形成。

2 IL-6

白介素6是一種多功能的炎癥細胞因子，主要由單核巨噬細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞和Th2細胞產生。當體內IL-1β或者腫瘤壞死因子表達升高時，則激活IL-6的表達。可通過旁分泌、自分泌和內分泌三種方式發(fā)揮作用。IL-6通過3種信號通路發(fā)生作用，即經典信號通路中與IL-6R受體結合，再與膜蛋白gp130結合，啟動細胞內信號轉導；反式信號轉導通路中與可溶形式的IL-6R結合，其結合復合物再與膜蛋白gp130結合而啟動細胞內傳導途徑；最后一種是反式呈遞信號通路，主要見于樹突細胞與T細胞，也是與IL-6R形成復合物后與gp130結合，不同的是與gp130結合后，使T細胞中的STAT3磷酸化，最終啟動信號轉導過程[41]。IL-6能夠誘導炎癥前反應, 誘導急性期炎癥反應;通過刺激下丘腦體溫中樞, 誘導發(fā)熱;放大中性粒細胞的微生物殺傷功能;促進B細胞終末分化, 促進Th17細胞分化;通過促進造血干細胞再生和血小板產生參與造血過程。有研究表明，IL-6參與各種腫瘤的發(fā)生[42]，能夠促進腫瘤細胞的生長，抑制其凋亡[43]。IL-6還與神經系統有關，國外有研究表明，IL-6是中樞神經系統認知功能調節(jié)中的關鍵調控因子之一[44-45]，能夠調節(jié)突觸和神經元的功能，如：學習記憶、突觸的傳遞等[46-49]。IL-6還與神經性病理疼痛有關[50]。IL-6可破壞Treg細胞與Th17細胞之間的平衡紊亂，促進銀屑病的發(fā)生與發(fā)展[51]。

3 IL-6與創(chuàng)傷性深靜脈血栓

目前認為IL-6參與血栓形成的機制可能有三種[52]：(1)IL-6能夠激活血小板，增加其促凝活性，促進血栓的形成；(2)IL-6能夠誘導肝臟產生如C-反應蛋白、纖維蛋白原等這些急性反應蛋白，增加凝血因子的數量，最終在血栓形成過程中起促進作用；(3)IL-6還可以促進細胞表達細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1), ICAM-1能夠增強嗜中性粒細胞黏附作用, 能夠促進嗜中性粒細胞釋放氧自由基, 加重細胞損傷。研究表明，在大鼠創(chuàng)傷深靜脈血栓模型中(即使用“定量擊打+外部石膏固定”方法建立DVT大鼠模型。 簡而言之，不將大鼠麻醉并固定在俯臥位。 使用瞬時定量能量為5 J的傷口定量擊打裝置分別擊打雙側大腿近端一次，從而導致股骨骨折。 之后，采用髖骨人字形石膏固定)IL-6水平的降低，能夠降低血小板聚集，從而抑制了血栓形成[53]；也有研究證明，阻斷IL-6受體可大大減少血栓形成和小鼠炎癥細胞募集，同時使用臨床樣本證明了IL-6還會使血小板與膠原受體相互作用，從而增加血小板聚集并引起血栓形成的傾向[54]。另一方面，IL-6的升高，會經IL-6途徑作用于肝臟，誘導肝臟釋放急性期蛋白如C-反應蛋白、纖維蛋白原和纖溶酶原等[55]，導致血液內凝血因子增多，加速血栓的形成。最后，IL-6能夠上調ICAM-1，募集白細胞和誘導平滑肌細胞遷移和增殖[56]，導致局部細胞增多，使得血液處于高凝狀態(tài)，同時，ICAM-1能夠促進嗜中性粒細胞釋放氧自由基，加重局部細胞的損傷，進一步導致炎癥因子的釋放。

創(chuàng)傷性深靜脈血栓形成過程中，由于手術或者創(chuàng)傷原因直接損傷靜脈內皮細胞，受損的靜脈內皮細胞釋放炎癥因子如IL-6。IL-6既是一種促炎因子，也能夠抑制炎癥的發(fā)生[57]。在早期，各種因素導致IL-6的釋放，釋放的IL-6一方面能夠促進中性粒細胞的產生，使急性炎癥轉變?yōu)槁匝装Y[58]，同時也會延緩巨噬細胞對衰老的中性粒細胞的吞噬。受到IL-6的刺激，肝細胞產生大量的凝血因子Ⅷ和TF，加速凝血途徑。另一方面，還可以促進巨噬細胞的增殖與成熟，導致血小板的產量增加。IL-6也可以直接激活血小板。在癌癥患者中，增加的IL-6受體，會抑制內皮祖細胞(EPC)的增殖、遷移和侵襲，而內皮祖細胞在血栓修復和消融中發(fā)揮了促進作用[59]，這就導致了癌癥患者深靜脈血栓的發(fā)生率較高，這可能是IL-6介導創(chuàng)傷性深靜脈血栓形成的另一原因?？偠灾琁L-6促進凝血而不影響纖溶[60]，最終使血栓產生。有研究表明，在急性反應期，體內IL-6的水平與血栓的發(fā)生率成正比[61]，監(jiān)測體內IL-6的含量能夠預測血栓的發(fā)生[62]。目前，國外已有研究證明，減少體內IL-6水平能夠降低靜脈血栓發(fā)生的風險[63]，運用IL-6受體抗體已在臨床上取得較好的療效。創(chuàng)傷性深靜脈血栓形成是一個動態(tài)過程，IL-6在股靜脈血栓形成模型中先升高后降低的表現可以反映靜脈血栓形成過程中的血液凝固和纖維蛋白溶解過程[64]。已有研究表明，在創(chuàng)傷性深靜脈血栓模型中第120 h血栓形成率約為50.5%，血栓不形成率約為49.5%；第168 h，有血栓的大鼠中大概有56.7%發(fā)生消退，43.3%的血栓持續(xù)存在不消退[65]。

綜上所述，創(chuàng)傷后IL-6可以經過多方面促進深靜脈血栓的形成，但是TDVT的形成是一個極其復雜的過程，與多種炎癥因子及其他因素有關，本文只單一的從IL-6與TDVT的發(fā)生作一簡要的概述，不能忽略各種因素間的相互作用。目前國內外對于DVT的診斷均依賴于臨床表現和輔助檢查，但由于DVT的臨床表現多樣化，早期癥狀及體征輕微，極易被患者及醫(yī)生忽略，容易導致患者未得到及時的診治，從而造成病情的延誤。希望在不久的將來，能夠將IL-6作為診斷TDVT的一項早期指標，可以阻斷IL-6的功能而減少TDVT的發(fā)生，阻遏其發(fā)展，從而為治療創(chuàng)傷后深靜脈血栓提供一項新的治療方法。