張仲男 秦三利 石昕 林靜 丁穎 焦麗莎 張淵厚 韓斌孝 宋文

甘肅省醫(yī)學(xué)情報研究所，甘肅 蘭州730050

肝癌主要以原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）為主，約占80%，是起源于肝細胞或肝內(nèi)小膽管上皮細胞的惡性腫瘤。我國乙肝病毒感染人數(shù)多，加之飲酒、飲食等因素使肝癌高發(fā)，占全球肝癌發(fā)病的55%。目前主要以手術(shù)治療為主，介入治療、靶向藥物治療、化療及免疫治療等多種治療方法發(fā)展很快，但因肝癌起病隱匿、進展快，多數(shù)患者確診時已失去手術(shù)機會，僅9%～27%的患者能行手術(shù)切除［1］，5年生存率不高。中醫(yī)藥在控制肝癌病情進展、改善癥狀、延長生存期、提高生活質(zhì)量、防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、發(fā)揮增效減毒等方面具有獨特優(yōu)勢，是肝癌綜合治療中不可或缺的方法，其作用機制非常復(fù)雜。本文概述中醫(yī)藥輔助治療肝癌的作用及相關(guān)機制。

1 對放化療的減毒增效作用

中藥聯(lián)合放化療可以減輕惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制，也可提高藥物對癌細胞的敏感性，減毒增效，發(fā)揮抗癌作用。Meta分析顯示［2］，三維適形放療聯(lián)合中藥可明顯改善肝癌患者治療有效率和疾病控制率，提高KPS評分，改善CD4+和CD4+/CD8+，改變半年、1年及2年生存率，降低胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制發(fā)生率。鄭奪等［3］研究發(fā)現(xiàn)，苦豆子多糖聯(lián)合環(huán)磷酰胺能不同程度升高肝癌腹水荷瘤小鼠胸腺指數(shù)、脾指數(shù)、外周血白細胞計數(shù)及骨髓有核細胞計數(shù)，使環(huán)磷酰胺和順鉑的抑瘤率可提高20%～30%。黃芪皂苷Ⅱ能提高肝癌細對順鉑的敏感性［4］，人參皂苷Rg3可提高索拉非尼敏感性［5］，抑制肝癌細胞增殖。

2 防治并發(fā)癥

2.1 控制脾功能亢進，消減腹水 肝癌發(fā)展至中晚期多伴有脾功能亢進、腹水。腹水在中醫(yī)上屬于“肝積”“肥氣”“積氣”，中醫(yī)學(xué)認為肝癌晚期腹水多由于脾失健運，氣血水液運行不暢，水積于腹形成，應(yīng)采取行氣、活血、利水的治療方法，活血化瘀類中藥發(fā)揮重要作用，文獻報道已有多項治療肝癌腹水的中藥組方專利。中藥內(nèi)服結(jié)合外敷、中藥保留灌腸結(jié)合腹水超濾回輸或芒硝敷臍［6-8］治療，均取得良好效果。李志路等［9］臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，肝動脈化療栓塞（TACE）、脾動脈部分栓塞聯(lián)合活血化瘀類中藥，能夠明顯升肝癌并脾功能亢進患者外周血細胞水平，改善肝功能，有效控制脾功能亢進。2.2 緩解疼痛 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）將疼痛定義為：與實際或潛在的組織損傷或類似損傷相關(guān)的感覺和情緒體驗，是惡性腫瘤患者最常見、最難耐受的癥狀之一，由腫瘤本身或與治療有關(guān)的精神、心理、社會因素造成。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，60%～90%的肝癌患者有疼痛癥狀，嚴重影響其生活質(zhì)量。研究顯示［10］，脊髓背角膠質(zhì)細胞激活以及功能增強參與了多種實驗動物的癌痛形成，在諸多動物癌痛模型中，脊髓背角膠質(zhì)細胞活化，細胞表面受體蛋白表達發(fā)生變化、神經(jīng)活性物質(zhì)合成或釋放增多，影響感覺神經(jīng)元突觸傳遞效能，可能是癌痛發(fā)生與持續(xù)的重要機制之一。肝癌引起的疼痛往往強烈而持久，在西藥“三階梯”治療基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)藥穴位外敷可輔助控制癌痛。常選用穴位有肝俞、期門、日月、章門穴，方法包括膏藥、散劑穴位貼敷，酊劑外涂、噴擦。一項中藥外敷治療肝癌的系統(tǒng)評價顯示，方藥規(guī)律中出現(xiàn)頻次較高的三味中藥是乳香、沒藥、延胡索，常用的藥對有“乳香、沒藥”“延胡索、沒藥、乳香”和“大黃、黃柏”等，中藥外敷聯(lián)合三階梯止痛的療效及安全性優(yōu)于單純?nèi)A梯止痛，提示中藥外敷可輔助治療肝癌癌痛 ；八寶丹膠囊也可以改善TACE術(shù)后疼痛的發(fā)生［12］。當(dāng)然，中醫(yī)藥在癌痛臨床治療中還存在較多的諸如自擬經(jīng)驗方、缺乏精準有效且可以推廣的外敷藥劑、外敷穴位不定、樣本量不足夠大、疼痛程度不一、無法確定級別等問題。

3 聯(lián)合動脈化療和/或栓塞治療

TACE治療是中晚期肝癌治療的一項重要方法，化療藥物通過供血血管直達瘤體或借助栓塞血管使瘤體缺血壞死，中藥有效成分介入制劑治療肝癌，具有并發(fā)癥少、肝功能損害和骨髓抑制較輕等優(yōu)勢，臨床效果良好。丁海斌［13］發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方紅豆杉膠囊聯(lián)合TACE對HCC近期總有效率達81.97%，高于TACE組的52.46%；對白細胞計數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、甲胎蛋白水平影響也均優(yōu)于單純組，隨訪1年復(fù)發(fā)率為19.67%，低于TACE的54.10%。王波等［14］觀察了參麥注射液聯(lián)合TACE的療效，發(fā)現(xiàn)觀察組的肝癌組織血管內(nèi)皮生長因子和微血管密度表達、疲勞和惡心嘔吐緩解情況、咳嗽、呼吸困難和胸痛癥狀評分、軀體功能和情緒功能以及整體生存質(zhì)量均優(yōu)于TACE組。八寶丹膠囊聯(lián)合TACE治療巴塞羅那分期（BCLC）B期原發(fā)性肝癌，可在一定程度上減少TACE術(shù)后疼痛發(fā)生，改善術(shù)后肝損害，延長疾病進展時間［12］。中藥溫陽解毒方聯(lián)合TACE對中晚期肝癌的近期療效顯示，盡管兩組腫瘤緩解率和穩(wěn)定率、生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但中位生存期、肝功能指標、甲胎蛋白水平、KPS評分顯著優(yōu)于對照組；術(shù)后3個月肝外轉(zhuǎn)移灶低于對照組［15］。吳君［16］的系統(tǒng)評價顯示，抗癌平丸聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌可以改善患者的近期療效，提高生存率和生活質(zhì)量。

4 抑制轉(zhuǎn)移，延長生存期和改善生存質(zhì)量

晚期肝癌患者失去手術(shù)機會，也常常不適放化療，中藥可以緩解其臨床癥狀，改善生存質(zhì)量，也可以起到抑制癌細胞擴散、轉(zhuǎn)移的作用。一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，基于辨病與辨證相結(jié)合的中醫(yī)藥綜合治療聯(lián)合TACE對原發(fā)性肝癌BCLC分期C期病例，患者中醫(yī)藥暴露程度越高，生存期越長［17］。萬芳等［18］對白芨多糖載納米粒對肝癌小鼠抗腫瘤活性進行了實驗研究，與紫杉醇對比，發(fā)現(xiàn)抑瘤率、肝臟指數(shù)降低幅度、脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)升高幅度等指標均顯著優(yōu)于紫杉醇，具有較強的抗腫瘤活性?？鄥A可以直接靶向基質(zhì)金屬蛋白酶-9抑制HCC肺轉(zhuǎn)移，是一種有希望抑制肝癌轉(zhuǎn)移的抗癌劑［19］。

5 中藥抗肝癌的相關(guān)作用機制

5.1 抑制癌細胞增殖、阻滯細胞周期及誘導(dǎo)其凋亡抑制肝癌細胞增殖、阻滯細胞周期和誘導(dǎo)其凋亡，是中藥治療肝癌的重要作用機制。多種中藥單體或中藥活性成分可以抑制肝癌細胞增殖和誘導(dǎo)其凋亡，包括苦參堿、苦參素、黃芪素、丹參酮、白藜蘆醇等及其組方。研究發(fā)現(xiàn)華蟾素注射液可明顯抑制人HepG2肝癌細胞增殖，阻滯于G0/G1期［20］，丹參酮ⅡA也有類似作用；半夏醇提取物與人肝癌HepG2細胞體外共培養(yǎng)后，抑制細胞增殖及周期調(diào)控相關(guān)蛋白cyclin D1、c-myc和β-catenin的表達，使HepG2細胞阻滯于G0/G 1期，且隨劑量增加抑制作用增強［21］?？鄥A誘導(dǎo)細胞停滯和凋亡，并恢復(fù)HepG2細胞株中miR-122的表達［22］。健脾化瘀方對肝癌細胞增殖、侵襲有明顯的抑制作用，可誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡，促進肝癌術(shù)后休眠［23］。

5.2 抑制相關(guān)信號通路 中藥作用于肝癌細胞可使通路中相關(guān)活化酶或酶原激活物表達降低，抑制酶活性增加?？鄥A可抑制肝癌HepG2和Huh7細胞增殖、克隆形成以及肝癌干性基因CD90、EpCAM和CD133表達，可能與抑制AKT/GSK3β/β-catenin信號通路、降低β-catenin轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)［24］；大鼠模型中苦參堿阻滯早期肝細胞癌樣損傷發(fā)生可能是通過調(diào)節(jié)Notch通路活性實現(xiàn)的［25］?？鄥⑺匾种聘伟〣el-7404細胞增殖機制可能與MAPK信號通路有關(guān)［6］，其體外抑制人肝癌細胞HepG2增殖、侵襲和遷移能力，可能與上調(diào)E-cadherin表達和下調(diào)CD44表達相關(guān)［27］。Chen K等［28］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪素抑制MH-CC97H細胞中ERK信號通路，使其基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9和尿激酶型纖溶酶原激活物表達降低，同時增加金屬蛋白酶-l（TIMP-1）、TIMP-2的表達，從而抑制肝癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移。Ren X等［29］報道丹參酮ⅡA誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡與mi R-30b-p53-PTPNlI/SHP2信號通路有關(guān)。

木蝴蝶總黃酮及木蝴蝶苷B在提高肝癌患者生存質(zhì)量，延長患者生存周期上顯示出獨特的優(yōu)勢，體外研究發(fā)現(xiàn)其具有很好的抑制肝癌細胞增殖和遷移、促進細胞凋亡作用，可能與調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路、p38 MAPK信號通路、TGF-β號通路中相關(guān)分子靶點有關(guān)；其也對肝癌大鼠體內(nèi)代謝物有一定調(diào)節(jié)作用，可能與氨基酸代謝、能量代謝、Ca2+信號通路、MAPK信號通路等途徑有關(guān)［30］。

5.3 抑制異常表達的miRNA micRNA作為抗肝癌的作用靶點，中草藥活性成分通過調(diào)節(jié)肝癌細胞產(chǎn)生的micRNA，抑制肝癌發(fā)生發(fā)展。如白藜蘆醇可以下調(diào)miRNA-151表達抑制肝癌細胞HepG2增殖 ，還可以下調(diào)miRNA-21、miRNA-17、miRNA-25、miRNA-26a、miRNA-92a-2、miRNA-181a2、miRNA-103-2、miRNANA-103-1等過表達的癌基因型miRNA［32］，抑制肝癌發(fā)生發(fā)展。姜黃素與miRNA-21結(jié)合，提高靶基因PDCD4表達水平，促進細胞凋亡，發(fā)揮抗肝癌作用［33］?？鄥⑺卦隗w內(nèi)不僅可以抑制人肝癌耐藥移植瘤的生長，還可提高人肝癌耐藥細胞對化學(xué)藥物的敏感性，可能是通過抑制miR-181a實現(xiàn)的，而miR-181a在體內(nèi)環(huán)境中可以促進人肝癌耐藥移植瘤的生長，提高人肝癌耐藥細胞的多重耐藥性［34］。

5.4 誘導(dǎo)肝癌細胞自噬 細胞自噬是細胞在能量缺乏或外界刺激等作用下的自我降解過程。中藥及其成分誘導(dǎo)肝癌細胞自噬，宋亞剛［35］總結(jié)為四個方面，即誘導(dǎo)殺傷性自噬抑制肝癌細胞增殖、抑制保護性自噬抗肝癌細胞增殖、誘導(dǎo)保護性自噬和誘導(dǎo)效應(yīng)不明自噬。不同中藥及其成分的作用機制也不盡相同，如誘導(dǎo)殺傷性自噬，對于肝癌細胞系HepG2，黃連素通過細胞自噬抑制細胞體外遷移［36］，白藜蘆醇通過PI3K/Akt信號通路誘導(dǎo)自噬，抑制細胞增殖［37］，葡萄籽原花青素誘導(dǎo)癌細胞自噬性死亡和凋亡，抑制其生長［38］，這是中藥誘導(dǎo)肝癌細胞自噬的主要途徑。抑制保護性自噬的抗肝癌細胞增殖方面，黃芪皂苷Ⅱ通過PI3K/Akt/mTOR通路抑制保護性自噬，提高肝癌細胞對順鉑的敏感性［4］，人參皂苷Rg3通過提高索拉非尼敏感性［5］實現(xiàn)抗肝癌細胞增殖。誘導(dǎo)保護性自噬方面的中藥及成分有苦參堿、姜黃素、大黃素、槲皮素、枸杞多糖等，通過減少細胞凋亡和抑制自噬、顯著抑制細胞周期、促進細胞凋亡。誘導(dǎo)效應(yīng)不明的自噬主要為復(fù)方制劑，如復(fù)方苦參注射液、扶正抑瘤湯等。

5.5 對化療耐藥細胞的影響 中藥可影響靶向藥物的耐藥，提高藥物療效。臨床觀察發(fā)現(xiàn)索拉非尼配合辨證中藥可以降低肝癌靶向藥物治療的耐藥情況。實驗研究提示，白花丹素對肝癌索拉菲尼耐藥細胞HepG2R增殖和凋亡有影響，能明顯改善肝癌對索拉菲尼的耐藥，其機制可能與升高耐藥細胞中活性氧水平有關(guān)［39］。苦參素對人肝癌細胞耐藥株HepG2/ADM裸鼠移植瘤中耐藥蛋白P-gp有影響［34］。

5.6 調(diào)節(jié)免疫功能 調(diào)節(jié)免疫功能也是中藥輔助治療肝癌的重要作用機制之一，通過增強免疫功能，更有利于放化療的順利實施。一項系統(tǒng)評價研究提出，含斑蝥素中藥制劑如復(fù)方斑蝥膠囊、去甲斑蝥素、復(fù)方斑蝥、合去甲斑蝥酸鈉、康賽迪膠囊、斑蝥酸鈉維生素B6注射液、艾迪注射液等能提高肝癌患者CD3+、CD4+、NK細胞水平及CD4/CD8比值，增強患者免疫功能 。

總之，中醫(yī)藥抗肝癌主要起輔助治療作用，包括增強放化療敏感性、防治肝癌本身或治療過程中出現(xiàn)的疼痛、骨髓抑制等并發(fā)癥，提高患者的免疫功能，達到直接或間接抗癌作用，主要通過抑制癌細胞增殖，阻滯細胞周期，改善細胞耐藥情況，多種途徑誘導(dǎo)凋亡而發(fā)揮抗肝癌作用的。