趙紅 駱長(zhǎng)玲 謝雯

不同核苷(酸)類(lèi)似物降低慢性乙型肝炎(CHB)相關(guān)肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的比較是臨床研究關(guān)注的焦點(diǎn)。

Yip等[1]納入2008—2018年應(yīng)用恩替卡韋(ETV)或富馬酸替諾福韋酯(TDF)的29 350例CHB患者，對(duì)肝病嚴(yán)重程度和所有主要病毒學(xué)變量進(jìn)行基線評(píng)估， 比較1年病毒學(xué)應(yīng)答和生化應(yīng)答以及幾個(gè)HCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。 結(jié)果顯示，HCC危險(xiǎn)因素的基線資料存在顯著差異。TDF治療的患者較年輕，HBeAg陽(yáng)性的比例更高，而男性、肝硬化和糖尿病的比例更低。在29 350例肝硬化患者中，只有4.5%接受TDF治療，特別是3 860例肝硬化患者中只有1%接受了TDF治療，這可能是由于ETV在香港問(wèn)世多年后TDF才開(kāi)始使用。此外，接受TDF治療的HCC患者數(shù)量非常有限，在接受TDF治療的1 394例患者中只有8例診斷HCC(6例有肝硬化基礎(chǔ)，2例沒(méi)有肝硬化基礎(chǔ))。在這項(xiàng)研究中，累積的HCC發(fā)生率在48周后不久就開(kāi)始出現(xiàn)差異(但排除了在前48周內(nèi)診斷的HCC)，這更符合兩組之間基線HCC風(fēng)險(xiǎn)的差異，而不是不同藥物對(duì)HCC風(fēng)險(xiǎn)的延遲影響。

為了調(diào)整兩組間基線特征和HCC危險(xiǎn)因素的顯著差異，Yip等[1]使用多種統(tǒng)計(jì)工具，例如多變量調(diào)整、傾向性評(píng)分(Propensity score，PS)的權(quán)重和匹配、競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析等。 最終1 200例接受TDF治療的患者按照PS加權(quán)和1：5匹配接受ETV治療的患者，TDF與HCC風(fēng)險(xiǎn)顯著降低有關(guān)(加權(quán)后的HR：0.36和0.39；P<0.016 1)。這些發(fā)現(xiàn)被其他的亞組分析所證實(shí)。但是，復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)方法無(wú)法代替隨機(jī)化，因?yàn)樗鼈儫o(wú)法針對(duì)HCC危險(xiǎn)因素的所有差異進(jìn)行調(diào)整。 即使PS可以出色地實(shí)現(xiàn)平衡，該匹配也僅適用于已確定和可用的匹配，而不是所有可能的混雜因素。實(shí)際上， HBV感染的確切階段和適當(dāng)?shù)闹委熯m應(yīng)證代表的2種HCC相關(guān)危險(xiǎn)因素[2]，在這種全區(qū)域研究中無(wú)法使用從大型數(shù)據(jù)庫(kù)中提取的基于代碼的診斷來(lái)進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，因此無(wú)法以任何方法進(jìn)行匹配。

使用TDF治療的CHB患者中較低HCC風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制尚不清楚。Murata等[3]研究提出，TDF而不是ETV可以激活干擾素λ3途徑。有趣的是，這項(xiàng)研究的PS匹配隊(duì)列中，盡管ETV的生化應(yīng)答率更高(71% vs 59%;P<0.001)，但ETV的1年病毒學(xué)應(yīng)答率顯著低于TDF(69.7%vs 77.6%；P<0.001)。這一發(fā)現(xiàn)是出乎意料的，因?yàn)椴《緦W(xué)應(yīng)答通常是生化應(yīng)答的主要驅(qū)動(dòng)力。TDF對(duì)干擾素λ3的激活至少可以部分證明TDF組患者的生化應(yīng)答欠佳，因?yàn)樵贖BV復(fù)制被抑制的患者中，ALT的持續(xù)輕度升高可能在減少HCC發(fā)生中起到一定作用，例如通過(guò)非特異性殺傷或致死可以轉(zhuǎn)化為腫瘤的肝細(xì)胞。相反，來(lái)自同一組的觀察結(jié)果表明,治療中ALT水平升高與較高的HCC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[4]，使得對(duì)這些發(fā)現(xiàn)的解釋變得更加復(fù)雜。[1]

香港的研究結(jié)果與Choi等來(lái)自韓國(guó)的最初報(bào)告相吻合，均表明TDF降低了HCC的風(fēng)險(xiǎn)。2018年Choi教授等在JAMAOncology發(fā)表文章[2]，分析韓國(guó)國(guó)民健康保險(xiǎn)服務(wù)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，研究對(duì)象為未接受過(guò)治療的成人CHB患者，在2012年1月1日至2014年12月31日期間開(kāi)始使用ETV(n = 11 464)或TDF(n = 12 692)進(jìn)行治療(人群隊(duì)列)。作為驗(yàn)證，分析了2010年1月1日至2016年12月31日期間在三級(jí)轉(zhuǎn)診中心接受ETV(n = 1 560)或TDF(n = 1 141)治療的CHB患者(醫(yī)院隊(duì)列)。首次報(bào)道TDF在降低乙型肝炎相關(guān)肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于ETV。2019年Choi等[5]修訂部分?jǐn)?shù)據(jù)并替換原發(fā)表文章，結(jié)果顯示在人群隊(duì)列中，TDF組的HCC年發(fā)生率(每100人年0.64)顯著低于ETV組(每100人年1.06)。通過(guò)多變量調(diào)整分析，TDF治療組HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(HR：0.61；95%CI：0.54～0.70)。 TDF組在10 923對(duì)傾向性評(píng)分匹配的人群隊(duì)列中(HR：0.62; 95%CI：0.54～0.70)和869對(duì)傾向性評(píng)分匹配的醫(yī)院隊(duì)列(HR： 0.68; 95%CI：0.46～0.99)中均顯示在降低HCC風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于ETV組。

但是韓國(guó)另外2項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的大型獨(dú)立研究并未得出相同的結(jié)論。Kim等[6]2019年4月發(fā)表在JournalofHepatology的文章顯示TDF和ETV在減少HBV相關(guān)HCC風(fēng)險(xiǎn)方面無(wú)明顯差異。這項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入了韓國(guó)4所教學(xué)醫(yī)院中1 484例接受ETV治療的患者和1 413例接受TDF治療的患者，通過(guò)多變量(調(diào)整后的HR：0.975；P=0.852)或PS匹配和治療權(quán)重的逆概率( inverse probability of treatment weighting，ITPW)分析，每年的HCC發(fā)生率未見(jiàn)差異(每100人年1.92 vs 1.69)，其中代償期肝硬化患者的HCC年發(fā)生率分別為4.3%和3.4%(校正后HR：0.83，P=0.25)，無(wú)肝硬化患者的HCC年發(fā)生率分別為0.58%和0.76%(校正后HR：1.60，P=0.07)。兩組患者治療5年內(nèi)HCC、乙型肝炎相關(guān)死亡或肝移植等臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。但是Kim教授的研究中沒(méi)有納入失代償期乙型肝炎肝硬化的患者，而失代償期乙型肝炎肝硬化是HCC高風(fēng)險(xiǎn)的人群，而且研究中僅排除了在治療開(kāi)始半年內(nèi)發(fā)生HCC的患者，在HCC發(fā)生時(shí)間方面存在爭(zhēng)議。 Lee等[7]2019年10月在Gut發(fā)表另一項(xiàng)研究中報(bào)道了相似的結(jié)果，該研究連續(xù)招募了2007年2月至2018年1月在韓國(guó)天主教大學(xué)肝病科接受TDF或ETV治療的7 015例CHB患者，最終3 022例符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者納入研究。研究終點(diǎn)為開(kāi)始抗病毒治療后5年內(nèi)發(fā)生HCC、全因死亡或肝移植，使用傾向評(píng)分匹配(propensity score match，PSM)等方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示整個(gè)隊(duì)列(HR ：1.030； 95%CI：0.703～1.509，PSM模型，P=0.880)以及慢性肝炎和肝硬化患者亞組中，TDF和ETV兩組之間的HCC發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。

Hsu等[8]2019年10月發(fā)表的文章表明，接受TDF或ETV治療后5年HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異。共有6個(gè)國(guó)家或地區(qū)的19個(gè)中心參與研究，招募這些中心未接受治療的CHB患者，然后接受ETV或TDF單藥治療，排除抗病毒治療之前或在治療1年內(nèi)發(fā)展為HCC的患者。使用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)生存回歸評(píng)估抗病毒方案與HCC風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。應(yīng)用傾向評(píng)分按照1：1匹配平衡兩個(gè)治療隊(duì)列。共有5 537例患者符合條件(4 837例接受ETV，700例接受TDF)，觀察HCC的發(fā)生。在未經(jīng)校正的分析中，TDF與較低的HCC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[subdistribution hazard ratio(SHR)：0.45；95%CI：0.26～0.79；P=0.005]。調(diào)整了年齡、性別、國(guó)家、白蛋白、血小板、甲胎蛋白、肝硬化、糖尿病后再進(jìn)行分析顯示，TDF和肝癌之間的關(guān)聯(lián)不再存在(SHR：0.81； 95%CI：0.42～1.56；P=0.52)。PSM后分析520對(duì)患者，兩組患者的HCC發(fā)生率無(wú)明顯差異(P=0.51)。在多變量校正分析中，治療方案(TDF或ETV)與HCC風(fēng)險(xiǎn)之間無(wú)關(guān)聯(lián)(校正SHR：0.89； 95%CI：0.41～1.92；P=0.77)。

除了最近發(fā)表的這5篇研究報(bào)告之外，還有幾篇尚未發(fā)表的報(bào)告也對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行了研究。在包括大約2 000例白種人患者的PAGE-B隊(duì)列中，經(jīng)ETV治療的患者5年HCC風(fēng)險(xiǎn)為5.4%，經(jīng)TDF治療的患者為6%(校正后的HR：1.00；95%CI：0.70～1.42)[9]。在包括2 658例患者的法國(guó)隊(duì)列中，ETV治療和TDF治療患者的HCC年發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也無(wú)顯著差異(每100人年0.91比0.88；校正后的HR為1.41；95%CI：0.65～3.03)[10]。近期美國(guó)的一項(xiàng)研究表明，調(diào)整基線變量和PS權(quán)重后，與ETV治療(4 060例)相比，TDF(6 145例)與HCC風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)(HR：0.56；95%CI：0.37～0.86)[11]。

總之，與ETV治療相比，接受TDF治療的患者是否具有較低的HCC風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)定論，因?yàn)榧词箒?lái)自同一國(guó)家的不同研究也得出相反的結(jié)論。唯一的例外是歐洲，來(lái)自歐洲的2個(gè)大型獨(dú)立研究機(jī)構(gòu)的研究報(bào)告均顯示，兩種藥物之間的HCC風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異。為了提高數(shù)據(jù)質(zhì)量及研究結(jié)果的有效性，應(yīng)仔細(xì)收集來(lái)自同質(zhì)和臨床相關(guān)亞人群的大型隊(duì)列中的個(gè)體數(shù)據(jù)，例如代償性肝硬化、疾病嚴(yán)重程度、HBeAg狀態(tài)均應(yīng)該納入分析。因此，鼓勵(lì)研究者合并他們的研究隊(duì)列，因?yàn)橹挥邢嗷フJ(rèn)真合作才能進(jìn)一步明確這個(gè)有爭(zhēng)議的臨床問(wèn)題。