汪艷

慢加急性肝衰竭(ACLF)多在肝硬化的慢性肝病患者中發(fā)生，多種誘因引發(fā)出現(xiàn)急性失代償、多器官衰竭、預后嚴重不良。有大量報道描述了ACLF患者存在強烈全身炎性反應，引起組織損傷、免疫功能麻痹，并發(fā)感染常成為嚴重不良預后的重要因素。在ACLF初期過后，常常還有一個延長的恢復期，仍伴有持續(xù)器官功能衰竭，預后不佳。通常認為ACLF肝組織再生不良是造成恢復期延長的原因，但該觀點還缺乏實驗觀察和機制研究驗證。

輕中度肝損傷后會出現(xiàn)肝臟細胞增殖、肝組織再生修復。近期兩項研究分別觀察了急性失代償性肝硬化和ACLF患者的肝組織，發(fā)現(xiàn)其中以Ki67標識的細胞增殖現(xiàn)象消失，但未對其機制進行探究[1-2]。關于ACLF肝組織再生機制，最近研究提出IL22-STAT3可能是介導ACLF肝組織再生的重要作用通路[3]。該發(fā)現(xiàn)是在新研制的ACLF小鼠模型完成的?；驹炷７椒ㄊ浅掷m(xù)四氯化碳損傷聯(lián)合克雷伯氏肺炎菌感染加重小鼠肝實質(zhì)損傷。模型發(fā)現(xiàn)，STAT3通路可以經(jīng)IL6活化引起細胞周期調(diào)控分子CyclinD1和抗凋亡分子Bcl2的表達上調(diào)，促進肝臟細胞增殖，屬于促肝再生作用通路。STAT1則參與了IFNγ引起p21表達上調(diào)而出現(xiàn)的抑制肝臟細胞增殖作用，屬于阻止肝再生作用通路。對沒有基礎慢性肝損傷的小鼠進行高劑量四氯化碳損傷時，會引起肝組織中IL6和活化STAT3的高表達。但是對ACLF模型小鼠進行此損傷時，IL6表達抑制，同時IFNγ調(diào)控的p21表達上調(diào)。由此似乎基礎性慢性肝損傷/肝纖維化會使得促肝再生轉(zhuǎn)變成抑肝再生。如果再對該模型使用IL22Fc(一種具有較長代謝周期的IL22二聚體)，會促進STAT3激活，伴以CyclinD1和Bcl2的表達上調(diào)，出現(xiàn)肝損傷減輕。

IL22相關通路有促肝再生的作用。上皮細胞組織有IL22受體分布，免疫細胞沒有，所以將IL22用于ACLF肝組織再生修復，理論上似乎是比較理想的。但是人體組織環(huán)境更加復雜。比如，人體內(nèi)IL22結(jié)合蛋白(IL22BP)與IL22有更強結(jié)合能力，會阻止IL22與其受體結(jié)合。但IL22BP缺失的小鼠容易發(fā)生肝損傷，肝再生也會延遲。臨床酒精性肝炎患者體內(nèi)IL22BP水平較低預示著死亡危險風險較高。近期有關肝硬化ACLF患者的大型隊列臨床數(shù)據(jù)進一步證實，IL22BP/IL22低比率和IL22高水平與嚴重預后顯著相關[4]。這可能是因為IL22信號通路不僅促再生，還誘導肝細胞產(chǎn)生急性期反應蛋白，促進炎性反應。前瞻性臨床研究需要仔細監(jiān)控患者體內(nèi)的IL22與IL22BP相互作用水平。

目前很多觀點強調(diào)感染對預后惡化的特殊作用。感染在ACLF常見誘因中超過30%。 超過50% ACLF患者在住院期間出現(xiàn)感染，死亡率也由34%增至71%。即使感染被成功控制，曾感染患者較未曾感染患者的1年死亡危險率仍增加約4倍。目前對此的解釋是免疫功能麻痹造成細菌清除能力喪失，但是這個說法又不能解釋感染對長期病程也產(chǎn)生了不良影響。從小鼠模型發(fā)現(xiàn)的慢性肝病引起STAT1活化占據(jù)優(yōu)勢、肝組織再生能力抑制也許可以解釋后者。以往TGFβ1研究也曾提出肝硬化階段肝組織再生能力下調(diào)。但是四氯化碳肝毒性引起的急性嚴重肝損傷并不會影響動物的存活和長期恢復。而無論是否已存在慢性肝損傷，小鼠肝損傷模型增加克雷伯氏肺炎菌感染之后，肝組織再生能力即刻喪失，而此時ALT水平較單用四氯化碳處理并沒有顯著不同，因此該變化似乎與肝組織本身的損傷無關。提示我們，肝組織慢性損傷再加上感染和炎性反應，組織修復能力可能會減弱。那么，這些患者也許需要抗感染和抗炎性反應的治療。

ACLF通常存在多重誘因和并發(fā)癥，因此病情表現(xiàn)和器官衰竭發(fā)生情況也多變。這就對臨床前疾病模型提出了很高要求，單一模型不可能做到對這些復雜現(xiàn)象的完整模擬或者模擬整個病程，需要構(gòu)建多種致病模型?，F(xiàn)有的常用模型有膽管結(jié)扎聯(lián)合脂多糖注射的大鼠模型，以及6～10周低劑量四氯化碳或硫代乙酰胺再跟上脂多糖注射的小鼠模型[5-6]。這些造模的基本原理都是模擬雙重因素：先是慢性肝損傷引起進展性肝纖維化，再加一個誘因事件，引發(fā)器官進一步損傷。但是臨床情況復雜，可能有不同因素同步或者相繼發(fā)揮作用。通常情況下，50% ACLF患者發(fā)生細菌性感染之前并未存在炎性誘因。前文提到的四氯化碳聯(lián)合克雷伯氏肺炎菌感染的小鼠模型出現(xiàn)了肝腎聯(lián)合損傷，1周后死亡率高達87.5%，也許可以用于其他涉及器官損傷機制的研究分析，但是一個不可回避的問題是，四氯化碳引起肝損傷與臨床常見肝損傷沒有對等性?？傊?，對于ACLF肝組織再生的準確認識，還需要更多創(chuàng)新性的實驗研究與臨床認知充分結(jié)合，共同探尋有臨床價值的研究。