祝國(guó)建 楊文龍

病毒、細(xì)菌、真菌感染，酒精、藥物損傷均可導(dǎo)致肝衰竭的發(fā)生，在我國(guó)肝衰竭的病因主要是慢性乙型肝炎(HBV)[1]。肝衰竭起病迅速，可在短時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致多器官功能障礙或衰竭，目前缺乏理想的治療手段，肝移植是目前唯一能降低患者病死率的治療方法，但是肝源的缺乏、手術(shù)費(fèi)用昂貴使得不少患者望而卻步。所以早期準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)和評(píng)估患者的病情、正確的診斷及治療在臨床活動(dòng)中顯得尤為重要。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)肝衰竭的預(yù)后評(píng)估模型的研究文獻(xiàn)報(bào)道層出不窮，現(xiàn)就乙型肝炎相關(guān)性肝衰竭的預(yù)后指標(biāo)及預(yù)后模型研究近況作一綜述。

一、預(yù)后指標(biāo)

(一)甲胎蛋白(AFP) AFP可反映急性肝衰竭時(shí)肝前體細(xì)胞或干細(xì)胞的再生修復(fù)能力，AFP在INR升高之前降低提示患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[2]

一項(xiàng)對(duì)92例慢加急性肝衰竭(ACLF)患者預(yù)后的的研究表明：在隨訪(fǎng)180 d后，總生存率為43.48%，其中患者AFP數(shù)值log10AFP≥2.04時(shí)對(duì)患者的生存有教好的預(yù)后價(jià)值靈敏度和特異度分別為62.5%及73.9%[3]。美國(guó)急性肝衰竭研究小組最近的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，單純高AFP水平并不與好的預(yù)后相關(guān)，而入院后3 d AFP水平比人院時(shí)升高的患者預(yù)后較好[4]

AFP聯(lián)合其他指標(biāo)可提高其預(yù)測(cè)乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者預(yù)后的準(zhǔn)確性，一項(xiàng)對(duì)采用AFP聯(lián)合膽堿酯酶(CHE)對(duì)67例HBV-ACLF患者的預(yù)后研究表明，當(dāng)AFP≥20.52 μg/L時(shí)，單純應(yīng)用AFP進(jìn)行預(yù)測(cè)的靈敏度及特異度為85.0%和77.8%，CHE≥2.924 Ku/L的靈敏度及特異度為77.5%和59.3%，當(dāng)AFP聯(lián)合CHE時(shí)的靈敏度及特異度為65.6%和91.0%[5]。

(二)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值 一項(xiàng)對(duì)569例HBV-ACLF患者的研究中分析了中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)對(duì)接受人工肝治療(ALSS)HBV-ACLF患者30 d生存率的影響。338例接受人工肝治療的HBV-ACLF患者當(dāng)NLRs<3,3～6,>6時(shí)的死亡率分別為7.7%，23.1%，69.2%。其他接受標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療的患者中死亡率分別為25.5%,50%, 75%。研究者認(rèn)為NLRs可作為接受ALSS治療的患者的預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。

(三)前白蛋白/總膽紅素比值 趙紫煙等[7]回顧性分析152例HBV-ACLF患者的臨床數(shù)據(jù)，分析前白蛋白/總膽紅素比值是HBV-ACLF患者的獨(dú)立預(yù)后因素。

(四)血氨 血氨升高可以引起肝性腦病，加重肝衰竭；并且血氨干擾干細(xì)胞的能量合成，不利于膽紅素的代謝。血氨升高的患者發(fā)生腦水腫和感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，病死率顯著高于低血氨的患者[8]。

(五)血清鈉 在眾多的肝衰竭預(yù)后指標(biāo)中血清鈉通常與MELD聯(lián)合進(jìn)行肝衰竭的預(yù)后。目前MELD評(píng)分是被世界公認(rèn)的評(píng)估終末期肝病預(yù)后。一項(xiàng)回顧性研究分析了322例肝衰竭患者提示：MELD-Na評(píng)分優(yōu)于單純的MELD評(píng)分的預(yù)測(cè)效果[9]。

(六)血小板(PLT) 血小板可反映肝臟的儲(chǔ)備功能，一項(xiàng)回顧性分析了155例肝衰竭患者的研究將血小板與膽紅素、INR、凝血酶原時(shí)間進(jìn)行建模，與MELD評(píng)分相對(duì)比，得出結(jié)論在肝衰竭惡化死亡患者的病變過(guò)程中，相對(duì)于血清鈉、及血清肌酐，血小板是最先最易收到影響的指標(biāo)[10].

(七)降鈣素原 降鈣素原在細(xì)菌感染時(shí)靈敏度及特異度均較高，一項(xiàng)回顧性分析了124例重型肝炎患者，該研究表明PCT單獨(dú)用于預(yù)測(cè)肝衰竭患者的死亡率準(zhǔn)確率為75%；而將其與MELD評(píng)分聯(lián)合則可將準(zhǔn)確率提高到100%[11]。

(八)鐵蛋白 血清鐵蛋白是一種已知的肝壞死炎癥標(biāo)志物，已被用于預(yù)測(cè)失代償肝硬化患者的1年死亡率和移植后存活率。一項(xiàng)納入318例肝硬化失代償期患者的研究表明血清鐵蛋白水平與肝功能失代償嚴(yán)重程度相關(guān)；其和MELD評(píng)分均是ACLF 3個(gè)月病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[12]。

(九)血清T3 在重型肝炎及肝衰竭患者，可使T4的內(nèi)環(huán)脫碘酶被激活，T4向rT3轉(zhuǎn)化加速，而5一脫碘酶活性下降，T4向T3轉(zhuǎn)化減少，T3生成率下降，隨著病情發(fā)展，F(xiàn)T3和FT4均可明顯下降，但FT3、FT4下降過(guò)程中并不伴隨TSH血漿值的改變，表明這種T3、T4轉(zhuǎn)化障礙屬于外圍的，并不涉及下丘腦[13]。Rakhi Maiwall等[14]研究表明低T3肝衰竭患者的病死率明顯高于T3正常的患者。

(十)血清IgG、IgM及IgA 免疫球蛋白是一種抗體的表現(xiàn)形式,并具有抗體活性,在機(jī)體發(fā)生感染時(shí)合成會(huì)明顯增加,所以乙型肝炎患者免疫球蛋白的檢測(cè)對(duì)患者具有明顯的指導(dǎo)作用。高曉嬙等[15]回顧性研究了540例慢性乙型肝炎患者的IgG、IgM、IgA指標(biāo)，慢性重型乙型肝炎組IgG、IgM、IgA、TBil水平明顯高于慢性乙型肝炎組。

二、預(yù)后模型

慢加急性肝衰竭(ACLF)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、預(yù)后影響因素多，單因素評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值有限，應(yīng)用多因素預(yù)后評(píng)分模型有助于更準(zhǔn)確判斷患者的臨床預(yù)后[16]。臨床常用的有以下模型

(一)MELD評(píng)分及其衍生評(píng)分系統(tǒng) 1.1.1 MELD評(píng)分 在2001年由Malinchoc和Kamath等[17]建立，最初用來(lái)評(píng)估肝硬化患者經(jīng)頸靜脈門(mén)-體分流術(shù)后的臨床預(yù)后。該系統(tǒng)加入了腎功能指標(biāo)及病因因素，減少了主觀(guān)指標(biāo)；更具科學(xué)性，能比較準(zhǔn)確的評(píng)估肝衰竭患者的病情。

1.1.2 MELD-Na評(píng)分 研究表明[9]，血清鈉與門(mén)靜脈高壓、腹水、HE等臨床并發(fā)癥密切相關(guān)，與Cr相比，血清鈉能更早、更敏感的預(yù)測(cè)腎功能損傷，故由此衍生出MELD-Na評(píng)分，計(jì)算公式為：R=MELD+1.59[135-Na(mmol/L)]。在一項(xiàng)研究中，Biggins等[18]對(duì)753例終末期肝病患者的預(yù)后進(jìn)行分析，認(rèn)為MELD-Na評(píng)分評(píng)估患者預(yù)后的價(jià)值比MELD評(píng)分更高。陳鏘等[19]研究指出相比CTP評(píng)分,MELD-Na評(píng)分在預(yù)測(cè)乙型肝炎慢加急性肝衰竭短期預(yù)后上略占優(yōu)勢(shì);

1.1.3 iMELD評(píng)分 考慮到年齡對(duì)患者預(yù)后的影響，Luca等[20]在2007年建立iMELD模型，將年齡和血清鈉與MELD公式結(jié)合，計(jì)算方法為：iMELD=MELD+(0.3年齡)-[0.7Na(mmol/L)]+100。一項(xiàng)前瞻性研究[9]收錄232例初始治療的HBV相關(guān)的ACLF患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，分析入院時(shí)MELD、MELD-Na、iMELD，評(píng)價(jià)三種模型對(duì)患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果提示三種模型的預(yù)測(cè)價(jià)值并無(wú)明顯差異。Shi等[21]研究得出，對(duì)于由肝損傷誘發(fā)ACLF的患者，iMELD為評(píng)估病情的最佳評(píng)分，其預(yù)測(cè)患者1年內(nèi)病死率準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于CTP、MELD及MELD-Na評(píng)分。凡小麗等[22]研究得出MELD評(píng)分以及3個(gè)MELD相關(guān)評(píng)分都能很好地預(yù)測(cè)肝硬化患者短期和中期的死亡風(fēng)險(xiǎn).

(二)Child-Turcotte-Pugh評(píng)分(CTP)評(píng)分 蔣曉渠等[23]回顧性研究了101例食管胃底靜脈曲張破裂出血患者的用MELD評(píng)分、IMELD評(píng)分、CTP評(píng)分評(píng)價(jià)患者的短期預(yù)后得出:CTP評(píng)分較其他3種方法(CTP分級(jí)、MELD評(píng)分、iMELD評(píng)分)可以更好地預(yù)測(cè)肝硬化食管靜脈曲張破裂出血住院30 d內(nèi)的結(jié)局。然而CTP評(píng)分雖然計(jì)算簡(jiǎn)單但主觀(guān)性太強(qiáng)，例如腹腔積液的評(píng)分會(huì)因評(píng)分者不同而引起偏差。

(三)SOFA(sequential organ failure assessment)及其衍生評(píng)分 3.1 SOFA評(píng)分 涉及肝臟、腎臟、凝血、呼吸、循環(huán)和神經(jīng)系統(tǒng)，能夠較全面的評(píng)估患者器官衰竭的嚴(yán)重程度，由1994年歐洲重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)制定，評(píng)分>12分提示預(yù)后不佳。Craig DG等[24]回顧性分析138例急性肝衰竭患者的臨床數(shù)據(jù)，計(jì)算出每個(gè)患者M(jìn)ELD、MELD-Na、MELDNa、MESO、iMELD、UKELD、更新MELD和SOFA評(píng)分。分析得出結(jié)論:在急性肝衰竭患者中的預(yù)后SOFA評(píng)分優(yōu)于MELD評(píng)分。且調(diào)整MELD評(píng)分以包括血清鈉并不能提高預(yù)后的準(zhǔn)確性。SOFA評(píng)分也存在一定局限，其應(yīng)用血小板計(jì)數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)凝血功能，而肝衰竭患者的凝血功能改變多以凝血因子減少為主。

3.2 慢性肝衰竭(chronic liver failure，)-SOFA評(píng)分 該評(píng)分于2003年由歐洲肝臟病學(xué)會(huì)肝衰竭合作組在SOFA評(píng)分的基礎(chǔ)上提出的CLIF-SOFA。其較SOFA評(píng)分相比將評(píng)價(jià)凝血功能指標(biāo)由血小板計(jì)數(shù)改為INR，將格拉斯哥評(píng)價(jià)神經(jīng)系統(tǒng)改為HE分級(jí)，提高了其對(duì)慢性衰竭的預(yù)測(cè)能力。Radha K Dhiman等[25]研究指出，同(APACHE)-Ⅱ、MELD評(píng)分相比，CLIF-SOFA能較好的評(píng)估患者的病情。H.-C.Pan等[26]通過(guò)對(duì)250例重癥肝硬化患者臨床分析，計(jì)算入院時(shí)的CLIF-SOFA評(píng)分發(fā)現(xiàn):CLIF-SOFA評(píng)分>11時(shí)的患者病死率顯著高于CLIF-SOFA<11。

(四)中國(guó)重型乙型肝炎研究組(Chinese Group on the Study of severe hepatitis B，COSSH)-ACLF評(píng)分 2017年吳的團(tuán)隊(duì)等[27]采用中國(guó)13個(gè)肝臟中心1 322例住院慢性乙型肝炎(CHB)急性肝硬化失代償或嚴(yán)重肝損傷患者的臨床資料，聯(lián)合CLIF-SOFA、INR、年齡、TBil水平建立了HBV-SOFA評(píng)分，在此基礎(chǔ)上建立了COSSH-SOFA評(píng)分。計(jì)算公式為：COSSH-ACLFs=0.741INR+0.523HBV-SOFA+0.026年齡+0.003[TBil(mg/dl)]。雖然通過(guò)近期的研究表明該評(píng)分能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者的短期死亡率，但相對(duì)于MELD評(píng)分、SOFA評(píng)分等經(jīng)典評(píng)分系統(tǒng)，COSSH-ACLF評(píng)分尚需更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

(五)亞太肝病研究學(xué)會(huì)ACLF研究聯(lián)盟-ACLF(APASL ACLF researchconsortium，AARC)評(píng)分 APASL ACLF研究小組通過(guò)分析1 402例符合APASL定義的ACLF患者資料[28]，聯(lián)合總膽紅素、HE分級(jí)、INR、乳酸及Cr五項(xiàng)指標(biāo)，建立AARC-ACLF評(píng)分。該評(píng)分總分5～15分，其中5～7分為I級(jí)，8～10分為Ⅱ級(jí)，11～15分為Ⅲ級(jí)。通過(guò)與現(xiàn)有的預(yù)測(cè)模型及評(píng)分相比較，AARC-ACLF評(píng)分預(yù)測(cè)病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值高于MELD、APACHEⅡ、SOFA及CLIF-SOFA評(píng)分。研究指出對(duì)于A(yíng)CLF分級(jí)Ⅰ級(jí)的患者，其28 d內(nèi)病死率為12.7%，Ⅱ級(jí)為44.5%，Ⅲ級(jí)高達(dá)85.9%。AARC-ACLF評(píng)分易于使用，動(dòng)態(tài)可靠，優(yōu)于現(xiàn)有的預(yù)測(cè)模型。它可以可靠地預(yù)測(cè)在第一周內(nèi)進(jìn)行干預(yù)的必要性，比如肝移植。

(六)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artifical neural network，ANN) 近年來(lái)，ANN開(kāi)始應(yīng)用于預(yù)測(cè)肝癌患者的無(wú)瘤生存期、慢性肝病患者肝纖維化的發(fā)生以及終末期肝病患者的短期生存率。劉寶榮等[29]應(yīng)用ANN模型分析了479例HBV-ACLF患者發(fā)生肝性腦病的危險(xiǎn)因素，結(jié)果表明ANN模型具有較好的危險(xiǎn)因素評(píng)估預(yù)測(cè)價(jià)值。

三、總結(jié)

HBV-ACLF病因眾多，病情進(jìn)展迅速、病死率高，早期準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)和評(píng)估患者的病情、正確的診斷及治療在臨床活動(dòng)中顯得尤為重要。目前臨床上預(yù)測(cè)標(biāo)志物及預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確性、使用的便捷性均有待提高。隨著科技的進(jìn)步及研究的不斷深入新的生物標(biāo)志物及預(yù)測(cè)模型不斷的涌現(xiàn)，其預(yù)測(cè)價(jià)值仍有待進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。因此今后如何建立方便、快捷、準(zhǔn)確且能動(dòng)態(tài)評(píng)估患者病情變化的預(yù)測(cè)模型及指標(biāo)將是今后肝衰竭預(yù)后研究的主要趨勢(shì)。