林濤 高春燕 李勇年 趙世民

目前原發(fā)性肝癌根治性手段主要包括手術(shù)切除、肝移植及局部消融，其中微波消融因創(chuàng)傷小、可重復(fù)操作、患者耐受性較好等優(yōu)勢(shì)，在肝門(mén)區(qū)肝癌治療中具有重要意義。但微波消融易誘發(fā)癌灶周圍組織損傷，尤其是肝門(mén)部主肝管熱損傷最為顯著，故部分學(xué)者認(rèn)為距肝門(mén)部主膽管1.2～2.0 cm范圍內(nèi)為消融禁區(qū)[1]。近幾年，臨床證實(shí)肝門(mén)區(qū)各種熱消融膽管冷卻保護(hù)能避免肝癌微波消融時(shí)膽管熱損傷，但關(guān)于經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù)(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)、經(jīng)皮肝膽管穿刺引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangio drainage，PTCD)置管灌注冷卻液在肝癌微波消融膽管熱損傷預(yù)防中的作用鮮有報(bào)道，故本文展開(kāi)相關(guān)研究，旨在為肝癌微波消融中膽管熱損傷預(yù)防提供參考，報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

2013年6月至2016年6月我院收治的肝門(mén)區(qū)肝癌患者92例，獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，無(wú)膽管、血管和鄰近器官侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，MRI、CT等示腫瘤邊緣與主肝管距離低于0.5 cm，腫瘤直徑為50 mm及以下；年齡>18歲，首次發(fā)病，均行微波消融治療；肝功能Child-Pugh分級(jí)A或B級(jí)；知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有膽腸吻合手術(shù)史；伴心、肺等原發(fā)性疾??；腫瘤侵犯膽管、門(mén)靜脈或下腔靜脈；伴其他惡性腫瘤。根據(jù)抽簽隨機(jī)方法分為兩組，各46例，其中觀察組男、女分別為28例、18例，年齡18～84(65.50±10.12)歲，腫瘤直徑13～47(31.90±10.20)mm；置管位置：右側(cè)肝管35例，左側(cè)肝管11例。對(duì)照組男、女分別為31例、15例，年齡21～85(66.32±10.37)歲，腫瘤直徑16～50(33.10±10.30)mm；置管位置：右側(cè)肝管34例，左側(cè)肝管12例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、方法

所有手術(shù)均由同一組經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生進(jìn)行。(一)膽管冷卻操作：①觀察組。術(shù)前肌注阿托品，行嗎啡皮下注射，取患者平臥位，消毒鋪巾后局麻。B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺膽囊，經(jīng)置管使導(dǎo)絲進(jìn)入膽囊，導(dǎo)管鞘行穿刺道擴(kuò)張，將-5F造影管置入膽囊內(nèi)，加壓行造影劑注入，被動(dòng)擴(kuò)張肝內(nèi)膽管?；贐超引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺腫瘤旁膽管，經(jīng)置管引入導(dǎo)絲，導(dǎo)管鞘行穿刺道擴(kuò)張，將6F外引流管置入腫瘤旁膽管內(nèi)。微波消融術(shù)后第2天拔除膽囊造影管，術(shù)后14 d拔除PTCD管；②對(duì)照組。經(jīng)口腔使電子十二指腸內(nèi)鏡進(jìn)入十二指腸，行十二指腸乳頭切開(kāi)處理，成功插管后注入30%優(yōu)維顯，予以膽管造影。若膽管無(wú)明顯擴(kuò)張、狹窄等異常后，于右或左肝管留置7.5 F鼻膽管，使管頭端處于腫瘤旁膽管(需冷卻保護(hù))分支遠(yuǎn)端處。術(shù)后3 h及微波消融術(shù)后1 d血淀粉酶復(fù)查，術(shù)后1 d拔除ENBD管；(二)膽管冷卻保護(hù)下微波消融。PTCD管置管成功后及ENBD后3 h無(wú)明顯并發(fā)癥，且經(jīng)DSA檢查PTCD或ENBD管無(wú)移位、脫落時(shí)，行膽管冷卻保護(hù)下微波消融。B超引導(dǎo)下選擇肝門(mén)區(qū)腫瘤最佳穿刺點(diǎn)與路徑，以微波消融針1～2根經(jīng)皮肝穿刺至腫瘤，確保針尖處于腫瘤邊緣，通過(guò)輸液袋加壓器向PTCD/ENBD管持續(xù)灌注冷卻液(4℃)，功率設(shè)置60～100W，采用單或多次進(jìn)針、單或多點(diǎn)消融法，至消融范圍將腫瘤完全覆蓋。微波消融術(shù)后1 d行肝腎功能、血淀粉酶等常規(guī)復(fù)查，術(shù)后2 d復(fù)查CT或MR，若發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留則再次行消融治療。

三、觀察指標(biāo)

分析冷卻操作結(jié)果及并發(fā)癥發(fā)生狀況，以門(mén)診復(fù)查方式隨訪3年，微波消融術(shù)后1個(gè)月復(fù)查MR/CT、腫瘤標(biāo)記物、肝功能，后每3個(gè)月復(fù)查上述項(xiàng)目1次，截止至2019年6月，判斷腫瘤復(fù)發(fā)、死亡情況及3年累積生存率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組冷卻操作結(jié)果比較

兩組冷卻操作均成功，其中觀察組微波消融時(shí)間7～15 min，平均(9.11±3.72)min；對(duì)照組微波消融時(shí)間5～14 min，平均(7.23±1.52)min。觀察組微波消融時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(t=3.173，P=0.002)。對(duì)照組微波消融術(shù)后發(fā)現(xiàn)1例患者腫瘤殘余，經(jīng)再次ENBD管冷卻保護(hù)下微波消融治療后消除。

二、兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較

觀察組并發(fā)癥發(fā)生率為17.39%，對(duì)照組為43.48%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

三、兩組隨訪結(jié)果分析

所有患者術(shù)后均獲得有效隨訪，隨訪36個(gè)月，中位隨訪時(shí)間21個(gè)月。微波消融術(shù)后30 d復(fù)查結(jié)果顯示，觀察組肝癌原位復(fù)發(fā)4例(8.69%)，經(jīng)再次行PTCD膽管冷卻保護(hù)下微波消融根治；對(duì)照組肝癌原位復(fù)發(fā)4例(8.69%)，因原位復(fù)發(fā)腫瘤侵犯膽管，引起梗阻性黃疸，行膽道支架植入聯(lián)合PTCD后再行微波消融治療。兩組肝癌原位復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正χ2=0.137，P=0.711)。隨訪30 d至隨訪結(jié)束，觀察組19例(41.30%)肝內(nèi)復(fù)發(fā)，對(duì)照組17例(36.96%)肝內(nèi)復(fù)發(fā)，均行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)等，隨后好轉(zhuǎn)。觀察組失訪2例(4.35%)，死亡15例(32.61%)；對(duì)照組失訪3例(6.52%)，死亡13例(28.26%)。兩組肝內(nèi)復(fù)發(fā)率、死亡率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.183、0.205，P=0.669、0.650)。觀察組3年累積生存率為67.39%，對(duì)照組3年累積生存率為71.74%，通過(guò)Log-rank檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)值=1.876，P=0.161，見(jiàn)圖1。

討 論

目前微波消融因操作簡(jiǎn)單、可重復(fù)性好、熱沉降效應(yīng)影響小、患者創(chuàng)傷小等優(yōu)勢(shì)已被廣泛用于治療肝門(mén)區(qū)肝癌，但膽管損傷、肝腎衰竭等并發(fā)癥明顯，尤其是膽管熱損傷并發(fā)癥(包括膽汁瘤、膽道出血、膽漏等)最為顯著[3]。既往報(bào)道顯示，肝癌微波消融后膽管熱損傷并發(fā)癥高達(dá)25.6%左右，尤其是距中央主肝管5.0 mm內(nèi)的肝癌，其微波消融后膽管熱損傷并發(fā)癥達(dá)39%～46%[4]。近幾年，臨床證實(shí)膽管冷卻保護(hù)技術(shù)能預(yù)防或降低微波消融時(shí)膽管熱損傷的發(fā)生，但臨床報(bào)道多側(cè)重于經(jīng)開(kāi)腹切開(kāi)膽總管插管，或膽囊切除后經(jīng)膽囊管置管，通過(guò)導(dǎo)管快速灌注生理鹽水行肝門(mén)區(qū)肝癌消融治療，雖能預(yù)防膽管熱損傷，實(shí)現(xiàn)腫瘤完全消融，但上述手段均行開(kāi)腹處理，存在較大創(chuàng)傷，且并發(fā)癥較多，患者不易耐受，難以廣泛推廣。目前鮮有關(guān)于PTCD與ENBD置管灌注冷卻液預(yù)防肝癌微波消融膽管熱損傷的對(duì)比報(bào)道。

本研究結(jié)果顯示，兩組冷卻操作均成功，觀察組微波消融時(shí)間較對(duì)照組長(zhǎng)，且并發(fā)癥發(fā)生率較對(duì)照組低，提示PTCD與ENBD置管灌注冷卻液在肝門(mén)區(qū)肝癌微波消融膽管熱損傷預(yù)防方面均可行、有效，但前者安全性更好。葛乃建等[5]通過(guò)對(duì)23例因肝門(mén)區(qū)肝癌行經(jīng)皮肝穿刺微波消融的患者進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，也發(fā)現(xiàn)PTCD組平均消融時(shí)間顯著長(zhǎng)于ENBD組，且并發(fā)癥(冷卻操作相關(guān)并發(fā)癥及微波消融相關(guān)并發(fā)癥)發(fā)生率(8.33%)明顯低于ENBD組(45.45%)，證實(shí)肝門(mén)區(qū)肝癌根治性微波消融中，PTCD與ENBD置管灌注冷卻液預(yù)防膽管熱損傷均可行、有效，但前者并發(fā)癥更少，與本結(jié)論相似。本研究中，對(duì)照組冷卻操作相關(guān)并發(fā)癥達(dá)34.78%，與既往報(bào)道[6]相似，可能與胰管被膽總管內(nèi)ENBD管堵塞、高壓灌注下混有膽汁冷卻液逆流侵入胰管、十二指腸乳頭肌切開(kāi)后腸液反流侵入膽道有關(guān)。而兩組均出現(xiàn)4例膽汁瘤，可能與膽管熱損傷有關(guān)，冷卻保護(hù)時(shí)應(yīng)考慮膽道有無(wú)梗阻狀況，確保冷卻達(dá)應(yīng)有效果；另外，觀察組4例患者因再次膽道保護(hù)行局部復(fù)發(fā)灶消融，術(shù)后出現(xiàn)膽漏，可能與膽管損傷疊加效應(yīng)有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，兩組隨訪期間原位復(fù)發(fā)率、肝內(nèi)復(fù)發(fā)率、死亡率及3年累積生存率并無(wú)明顯變化，進(jìn)一步證實(shí)PTCD與ENBD置管灌注冷卻液預(yù)防肝門(mén)區(qū)肝癌微波消融膽管熱損傷方面均有效。分析其原因，微波消融時(shí)，受冷卻灌注熱沉降效應(yīng)相對(duì)較小，雖能使消融區(qū)域內(nèi)大范圍腫瘤細(xì)胞壞死，但膽管內(nèi)冷卻灌注時(shí)因冷卻液消耗大量熱量，促使膽管旁腫瘤溫度降低，微波消融時(shí)部分腫瘤細(xì)胞不受高溫影響，引起肝癌原位復(fù)發(fā)，與既往報(bào)道[7]相符。而肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)者多屬原來(lái)肝內(nèi)多發(fā)腫瘤者，入組前可能存有小腫瘤，未被影像學(xué)檢出，或其肝臟土壤利于腫瘤再生，與微波消融、膽管冷卻無(wú)顯著相關(guān)性。筆者認(rèn)為，與ENBD管比較，經(jīng)PTCD置管膽管冷卻保護(hù)技術(shù)無(wú)鼻膽管所致不適感，且PTCD管較短，基于DSA透視下定位精確，且置管不易脫落或移位，灌注冷卻液可沿著PTCD管流入腸道，流量較大，患者耐受性較好，臨床應(yīng)引起足夠重視。

綜上，PTCD與ENBD置管灌注冷卻液在預(yù)防肝門(mén)區(qū)肝癌微波消融中膽管熱損傷方面均有效，但前者安全性更好，臨床應(yīng)引起足夠重視。但本文因研究時(shí)間較短，樣本量較小，遠(yuǎn)期療效并未明確，因此今后需深入調(diào)查。