苗森 藺琪 孫亞杰 宋耀文 張櫻楠 潘志強(qiáng)

先天性角膜混濁(congenital corneal opacities，CCO)是一種兒童罕見但后果嚴(yán)重的致盲性眼病[1-3]。CCO發(fā)病率約為1.4‰，即使在行穿透性角膜移植手術(shù)的患兒中也僅有13%是由CCO引起的[4]。CCO臨床表現(xiàn)各異，存在多種臨床類型，除角膜混濁外還存在多種眼部及全身異常的情況[5-6]。如果得不到正確的診療，CCO將導(dǎo)致不可逆性的形覺剝奪性弱視，嚴(yán)重影響患兒的視覺發(fā)育以及整體發(fā)育[7-8]。因此，早期發(fā)現(xiàn)、正確判斷并識(shí)別其眼部及全身異常對(duì)于CCO的診斷及治療具有重要的臨床意義[9]。我們對(duì)北京同仁醫(yī)院收治的CCO患兒的臨床特征，包括病因、相關(guān)的眼部和全身異常、手術(shù)方法和病理變化進(jìn)行總結(jié)，為其診斷和治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析。2017年1月1日至12月31日在北京同仁醫(yī)

院角膜病病房接受手術(shù)治療的CCO患兒共116例，將年齡>3歲和因外傷等非先天性原因(如產(chǎn)傷)引起的角膜混濁、既往角膜移植手術(shù)排斥為原因就診的CCO患兒(共50例)除外，最終納入66例患兒。

1.2 方法所有患兒通過裂隙燈及眼底鏡觀察眼前節(jié)及眼后節(jié)情況，對(duì)于角膜混濁明顯無法進(jìn)行判斷者，借助B型超聲和超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscope，UBM)檢查幫助術(shù)前評(píng)估。所有患兒均行手術(shù)治療，對(duì)所有行穿透性角膜移植術(shù)(penetrating keratoplasty，PK)患兒的病變角膜組織進(jìn)行病理學(xué)檢查。分析患兒的臨床及病理特征和治療方法。

2 結(jié)果

2.1 一般特征本研究共納入了66例(93眼)CCO患兒，其中，男34例(51.5%)，女32例(48.5%)；年齡3～36(13.11±9.63)個(gè)月；39例(59.1%)為單眼患病，27例(40.9%)為雙眼患病。

2.2 臨床分類結(jié)合傳統(tǒng)的STUMPED法及最新的Nischal法對(duì)CCO患兒進(jìn)行臨床分類，以術(shù)前裂隙燈、B型超聲及UBM等檢查結(jié)果為分類依據(jù)，并以術(shù)中情況及術(shù)后病理情況進(jìn)一步驗(yàn)證，結(jié)果見表1。最常見的臨床類型為Peters異常(48.5%，圖1)和角膜鞏膜化(22.7%)。

表1 CCO患兒的臨床分類情況 (例)

圖1 4個(gè)月的Peters異常患兒眼部檢查圖 A：裂隙燈彌散光檢查顯示角膜部分混濁并且瞳孔不可見；B：UBM檢查可見點(diǎn)狀虹膜角膜粘連；C：B型超聲檢查未發(fā)現(xiàn)明顯的眼內(nèi)異常；D：術(shù)中證實(shí)存在虹膜和病變角膜點(diǎn)狀前粘連

2.3 局部及全身異常虹膜角膜粘連(61眼，65.6%)和白內(nèi)障(22眼，23.7%)是最常見的眼部異常，大部分出現(xiàn)在分類診斷為Peters異常的患兒中。5例(7.6%)患兒存在全身異常，包括生長(zhǎng)遲緩(4例)和先天性腦缺陷(1例)。見表2。

2.4 治療及隨訪情況所有患兒均接受手術(shù)治療，手術(shù)方式分布見表3。其中85眼(91.4%)接受了PK，包括單純PK(74.2%)和PK聯(lián)合白內(nèi)障囊外摘出術(shù)(17.2%)。

截止到2019年5月，瞳孔再造及板層角膜移植手術(shù)成功率均為100%，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生。部分患兒PK術(shù)后出現(xiàn)了植片排斥反應(yīng)(19眼，22.4%)、青光眼(15眼，17.6%)、角膜上皮持續(xù)性缺損(8眼，9.4%)及視網(wǎng)膜脫離(1眼，1.2%)等并發(fā)癥。

2.5 病理檢查結(jié)果對(duì)所有PK術(shù)后切除的病變角膜組織進(jìn)行了病理學(xué)檢查，HE染色后發(fā)現(xiàn)有3種典型的病理學(xué)表現(xiàn)：角膜內(nèi)皮層及后彈力層缺失或不連續(xù)(59眼，69.4%)、角膜基質(zhì)層內(nèi)可見新生血管(7眼，8.2%)、角膜基質(zhì)層內(nèi)可見色素顆粒沉著(5眼，5.9%)。見圖2。

表2 CCO患兒眼部及全身異常情況分布

注：A-R綜合征即Axenfeld-Rieger綜合征

表3 CCO患兒手術(shù)方式分布 (眼)

圖2 CCO患兒病變角膜的三種典型病理學(xué)表現(xiàn) A：角膜內(nèi)皮層及后彈力層缺失或不連續(xù)(×200)；B：角膜基質(zhì)層內(nèi)可見大量新血管，角膜組織水腫，細(xì)胞排列不規(guī)則且松散(×200)；C：角膜內(nèi)皮層及后彈力層缺失，基質(zhì)層內(nèi)可見色素顆粒沉著(×400)

3 討論

盡管CCO在新生兒中的發(fā)病率極低，但考慮到它是一種嚴(yán)重的致盲性眼病，為避免患兒出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的視覺及全身發(fā)育異常，臨床醫(yī)師對(duì)患兒進(jìn)行準(zhǔn)確的臨床特征判斷、及時(shí)且恰當(dāng)?shù)闹委熓欠浅Ｖ匾腫1-2，10]，包括通過詢問詳細(xì)病史和觀察臨床表現(xiàn)來確定CCO的分類，通過恰當(dāng)?shù)臋z查方法排除眼部和全身異常，并通過考慮多種因素最終給予個(gè)性化治療(藥物治療或手術(shù)治療)。

對(duì)CCO臨床分類的研究結(jié)果表明，Peters異常(48.5%)、角膜鞏膜化(22.7%)和特發(fā)性角膜混濁(18.2%)處于前三位，約占總?cè)藬?shù)的89.4%。這與Rezende等[10]的研究結(jié)果(73.7%)類似，但疾病所占比例排名略有差異，可能與我們所選擇的研究對(duì)象均為入院手術(shù)治療的患兒，部分于門診就診未進(jìn)行手術(shù)治療(藥物或觀察)的角膜鞏膜化患兒未被計(jì)算在內(nèi)有關(guān)。

本研究66例患兒中約有7.6%的患兒合并全身異常，多數(shù)為合并生長(zhǎng)遲緩，其原因可能與基因異常表達(dá)有關(guān)，同時(shí)也可能與患兒自幼視力發(fā)育不佳、認(rèn)知程度差影響其他系統(tǒng)(如運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等)發(fā)育有關(guān)[8，13]。眼部合并癥多發(fā)生于Peters異常的患兒，包括虹膜粘連、白內(nèi)障等，這也驗(yàn)證了Peters異?？赡苁且环N胚胎間葉細(xì)胞層發(fā)育異常導(dǎo)致的疾病這一說法[14]。在評(píng)估眼部合并癥時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)術(shù)前進(jìn)行UBM檢查是非常必要的，它不僅可以幫助我們進(jìn)行CCO的臨床分類，同時(shí)還可以預(yù)知術(shù)中可能出現(xiàn)的問題，如虹膜粘連、晶狀體前粘連等，幫助設(shè)計(jì)手術(shù)方案[15]。

手術(shù)方式方面，從我們的研究結(jié)果中可以看出，大部分的患兒都進(jìn)行了PK(91.4%)，包括單獨(dú)的PK及PK聯(lián)合白內(nèi)障囊外摘出術(shù)。雖然PK被認(rèn)為是治療CCO視力問題的最終解決方法，但是考慮到嬰幼兒自身特殊的解剖特點(diǎn)以及PK存在的諸多并發(fā)癥等，眾多研究表明，并非所有患兒都需要進(jìn)行PK，且并非手術(shù)時(shí)間越早越好[16-17]。這與我們研究中遵循的手術(shù)指征一致。一般來說，我們建議進(jìn)行角膜移植手術(shù)的指征是在進(jìn)行藥物散瞳后角膜混濁區(qū)域仍遮擋瞳孔區(qū)且不能透見瞳孔區(qū)，即非手術(shù)治療無法做到使光線到達(dá)視網(wǎng)膜刺激視覺發(fā)育的情況下，我們會(huì)建議進(jìn)行角膜移植手術(shù)。對(duì)于無角膜移植手術(shù)指征的患兒，如果角膜不透明區(qū)域有限，外周角膜清晰且沒有白內(nèi)障，我們選擇瞳孔重建作為角膜移植的替代方案。如果患兒的情況允許，我們甚至選擇藥物治療(例如阿托品散瞳)而不是手術(shù)治療。

所有進(jìn)行角膜移植手術(shù)的患兒在角膜植片情況穩(wěn)定的條件下，后續(xù)都被轉(zhuǎn)診至小兒屈光?？七M(jìn)行了專業(yè)的弱視訓(xùn)練。在條件允許的情況下對(duì)患兒進(jìn)行了框架眼鏡的配戴來配合弱視訓(xùn)練，尤其是接受聯(lián)合白內(nèi)障摘出但并未進(jìn)行人工晶狀體植入的患兒。

本研究存在部分局限性，尚待進(jìn)一步完善。首先，由于國(guó)情及經(jīng)濟(jì)、技術(shù)等原因，我們并未對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行相關(guān)的基因檢測(cè)，僅針對(duì)臨床特征、術(shù)中表現(xiàn)及組織病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行了分類，未完全按照目前國(guó)際上較新的Nischal法[5-6]進(jìn)行進(jìn)一步表型-基因型分類。其次，考慮到我們的隨訪時(shí)間比較短，且角膜移植手術(shù)患兒復(fù)診間隔為2～3個(gè)月，故我們的隨訪數(shù)據(jù)仍在不斷變化，術(shù)后患兒視功能恢復(fù)情況尚需長(zhǎng)期隨訪資料進(jìn)一步完善。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，CCO患兒表現(xiàn)多樣，未見明顯性別差異；在≤3歲患兒群體中Peters異常是最常見的類型；處理方式主要以角膜移植手術(shù)為主，但要充分考慮角膜移植手術(shù)的必要性，合理選擇最終治療方法。當(dāng)CCO診斷明確時(shí)，要選擇恰當(dāng)?shù)妮o助檢查手段，以便發(fā)現(xiàn)其可能合并的眼部或全身異常，及時(shí)給予患兒家屬專業(yè)的咨詢及建議。