許曼珊 郭夢(mèng)如 姜 婷 何東儀 汪榮盛 秦盈盈

(上海中醫(yī)藥大學(xué)2018級(jí)碩士研究生，上海 201203)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種常見的慢性關(guān)節(jié)疾病，以膝關(guān)節(jié)及其周圍疼痛、僵硬、腫脹和功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，以關(guān)節(jié)軟骨退變和關(guān)節(jié)周圍形成骨質(zhì)增生為主要病理特征，是成人致殘的主要原因之一[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國KOA總患病率約為15%，年齡>40歲者患病率10%～17%，>60歲者患病率達(dá)50%，>75歲者患病率則高達(dá)80%[2]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療以緩解疼痛、阻止和延緩疾病進(jìn)展、保護(hù)關(guān)節(jié)功能及改善生活質(zhì)量為主要目的，尚無根治性治療手段，藥物治療主要為緩解關(guān)節(jié)疼痛的非甾體類抗炎藥，長期、大量應(yīng)用該類藥物可引起胃腸道及肝腎功能損害等副作用。

近年來，中醫(yī)藥外治法治療骨關(guān)節(jié)炎因療效顯著、毒副作用少等優(yōu)勢(shì)備受關(guān)注。KOA屬中醫(yī)學(xué)骨痹、痹證范疇，外因感受外邪，內(nèi)因正虛衛(wèi)外不固，以邪氣痹阻肢體筋脈、經(jīng)脈氣血不通為基本病機(jī)，而外邪侵襲機(jī)體，又可因人的稟賦素質(zhì)不同而有寒熱轉(zhuǎn)化。臨床骨痹在活動(dòng)期以濕熱痹阻型多見[3]。2018-06—2020-01，我們應(yīng)用秦氏消痹凝膠貼膏外敷治療濕熱痹阻型KOA 2周，并與秦氏消痹凝膠貼膏空白模擬劑外敷治療1周+秦氏消痹凝膠貼膏外敷治療1周對(duì)照，觀察對(duì)患者膝部疼痛、膝關(guān)節(jié)功能及生活質(zhì)量的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[4]中KOA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，①近1個(gè)月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛；②X線攝片(站立位或負(fù)重位)示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和(或)囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成；③年齡≥50歲；④晨僵≤30 min；⑤活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音。滿足①以及②、③、④、⑤條中任意2條即可診斷。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中骨痹的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，觸之發(fā)熱或皮色發(fā)紅，晨僵，拒按(壓痛)，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限(屈伸不利)；次癥：①發(fā)熱，體溫>37.5 ℃；②口渴或渴不欲飲；③汗出；④面赤；⑤咽痛；⑥大便干；⑦小便黃；⑧口瘡；⑨皮下硬結(jié)；⑩煩悶。舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃或黃膩，脈弦數(shù)或滑數(shù)。具有主癥和次癥10項(xiàng)中的4項(xiàng)者，結(jié)合舌脈，可診斷為濕熱痹阻型。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲，且≤79歲；③活動(dòng)期KOA：就診時(shí)至少有1個(gè)膝關(guān)節(jié)腫脹或疼痛；無心、肺、腦、肝、腎、血液、內(nèi)分泌等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，無嚴(yán)重感染、慢性消耗性疾病及精神病患者；患者依從性較好，能完成整個(gè)療程。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 入組前1周曾行膝關(guān)節(jié)局部封閉或關(guān)節(jié)腔注射治療者；入組前1周曾應(yīng)用激素、非甾體類抗炎藥者；腫痛部位曾行膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)者；皮膚、骨、關(guān)節(jié)結(jié)核或腫瘤，膝關(guān)節(jié)骨折，或合并有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及感染性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等其他膝關(guān)節(jié)疼痛疾病者；有藥物過敏史或過敏體質(zhì)者；有局部皮膚破損或嚴(yán)重皮膚病，影響治療操作者；無法按試驗(yàn)要求配合治療，或資料不全等影響療效、安全性評(píng)價(jià)者；妊娠期及哺乳期婦女。

1.2 一般資料 全部100例均為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華醫(yī)院關(guān)節(jié)內(nèi)一科患者(住院45例，門診55例)，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組49例，男14例，女35例；年齡33～79歲，平均(66.16±12.81)歲；病程1個(gè)月～20年，平均(3.47±2.14)年。對(duì)照組50例，男18例，女32例；年齡38～79歲，平均(61.50±9.97)歲；病程1個(gè)月～20年，平均(4.09±1.99)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予秦氏消痹凝膠貼膏外敷。藥物組成：豨薟草30 g，馬齒莧30 g，漢防己30 g，黃連15 g，生大黃30 g，延胡索30 g，威靈仙30 g，冰片10 g。制備方法：將上述原藥材加70%乙醇回流提取，過濾后剩余藥渣繼續(xù)加入70%乙醇回流抽取，合并濾液，旋蒸為稠膏狀，加熱蒸干后冷卻，研磨為細(xì)粉，在水中加入油溶性氮酮及聚氧乙烯40氫化蓖麻油等助溶助滲成分作為溶劑，攪拌均勻后涂布于凝膠上交聯(lián)配成秦氏消痹凝膠貼膏。每日1次，每次1帖，每次外敷3 h，治療2周。

1.3.2 對(duì)照組 予秦氏消痹凝膠貼膏空白模擬劑外敷，生藥含量為秦氏消痹凝膠貼膏的10%，外觀與秦氏消痹凝膠貼膏相同，制備方法相同，每日1次，每次1帖，每次外敷3 h，治療1周。再予秦氏消痹凝膠貼膏外敷，每日1次，每次1帖，每次外敷3 h，治療1周。

1.3.3 療程 2組均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①采用膝部疼痛視覺模擬評(píng)分法(VAS)[6]，在一條10 cm的直線兩端分別表示“無痛”(0)和“最劇烈的疼痛”(10)，最高分為10分。患者根據(jù)自身疼痛感受，在直線上標(biāo)注表達(dá)疼痛程度的點(diǎn)作為評(píng)分依據(jù)，觀察治2組治療前及治療1、2周膝部疼痛VAS變化。②采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)[7]評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)功能，WOMAC包含疼痛(20分)、僵硬(8分)和日常活動(dòng)(68分)三大方面，總評(píng)分最低為0分，最高為96分，評(píng)分越高代表膝關(guān)節(jié)功能越差，癥狀越重。③應(yīng)用健康評(píng)估問卷(HAQ)[8]評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，問卷包括穿衣與修飾、起立、吃飯、行走、個(gè)人衛(wèi)生、伸手、抓握、活動(dòng)8個(gè)部分。各部分最低分均為0分，吃飯、個(gè)人衛(wèi)生、抓握、活動(dòng)部分最高分均為9分，穿衣與修飾、起立、行走、伸手最高分均為6分；總評(píng)分最低為0分，最高為60分。評(píng)分越高代表健康狀況越差，生活質(zhì)量越差。④對(duì)2組中醫(yī)證候晨僵、汗出、發(fā)熱、口渴、二便進(jìn)行評(píng)分[5]。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前及治療1、2周膝部疼痛VAS比較 治療組49例，膝部疼痛VAS治療前(5.8±1.7)分，治療1周(3.6±1.8)分，治療2周(1.8±1.3)分；對(duì)照組50例，膝部疼痛VAS治療前(5.6±2.0)分，治療1周(5.0±2.0)分，治療2周(2.2±1.8)分。2組治療1、2周膝部疼痛VAS均較本組治療前降低(P<0.05)，治療2周膝部疼痛VAS較治療1周降低(P<0.05)；治療組治療1周膝部疼痛VAS均低于對(duì)照組治療同期(P<0.05)，2組治療2周膝部疼痛VAS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組治療前及治療1、2周WOMAC評(píng)分比較 見表1。

表1 2組治療前及治療1、2周WOMAC評(píng)分比較 分，

由表1可見，2組治療1、2周疼痛、僵硬、日?；顒?dòng)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療2周疼痛、僵硬、日?；顒?dòng)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療1周降低(P<0.05)；治療組治療1周疼痛、僵硬、日?；顒?dòng)評(píng)分及總評(píng)分均低于對(duì)照組治療同期(P<0.05)，2組治療2周疼痛、僵硬、日?；顒?dòng)評(píng)分及總評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前及治療1、2周HAQ評(píng)分比較 見表2。

表2 2組治療前及治療1、2周HAQ評(píng)分比較 分，

由表2可見，2組治療1、2周HAQ總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療2周HAQ總評(píng)分均較本組治療1周降低(P<0.05)；治療組治療1周HAQ總評(píng)分低于對(duì)照組治療同期(P<0.05)，2組治療2周HAQ總評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 2組治療前及治療1、2周中醫(yī)證候評(píng)分比較 見表3。

表3 2組治療前及治療1、2周中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

由表3可見，2組治療1、2周晨僵、汗出、發(fā)熱、口渴、二便評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療2周晨僵、汗出、發(fā)熱、口渴、二便評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療1周降低(P<0.05)；治療組治療1周晨僵、汗出、發(fā)熱、口渴、二便評(píng)分及總評(píng)分均低于對(duì)照組治療同期(P<0.05)，2組治療2周晨僵、汗出、發(fā)熱、口渴、二便評(píng)分及總評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

KOA是臨床常見的慢性關(guān)節(jié)疾病，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要認(rèn)為與基質(zhì)金屬蛋白酶、細(xì)胞因子、基因、免疫、年齡、性別、肥胖等多因素相關(guān)，各種因素協(xié)同作用，相互影響。臨床應(yīng)用較多的藥物為非甾體類抗炎藥，但長期服用約50%的人出現(xiàn)腸黏膜損傷，2～4%的人出現(xiàn)較為嚴(yán)重的胃潰瘍和出血，有的甚至出現(xiàn)死亡[9]。

KOA屬中醫(yī)學(xué)骨痹、痹證范疇。《素問·四時(shí)刺逆從論》載“厥陰有余病陰痹；不足病生熱痹……陽明有余，病脈痹身時(shí)熱”，最早提出了“熱痹”的概念。朱丹溪《格致余論》載“大率因血受熱已自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地，或扇取涼，或臥當(dāng)風(fēng)，寒涼外摶，熱血得寒，污濁凝澀，所以作痛”。王肯堂《證治準(zhǔn)繩》認(rèn)為“熱痹者，臟腑移熱，復(fù)遇外邪，客搏經(jīng)絡(luò)，留而不行，陽遭其陰”，進(jìn)一步豐富了“熱痹”的病因病機(jī)理論。至清代溫病學(xué)說則更加完善了濕熱痹理論，確立了清熱祛濕、宣痹通絡(luò)的治療原則。近年來，大量臨床研究證實(shí)中醫(yī)藥治療KOA方法多樣，包括中藥口服、針刺、灸法、推拿、中藥外敷等，以毒副作用少、療效顯著等優(yōu)勢(shì)逐漸引起關(guān)注。其中中藥外敷治療KOA具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，《素問·陰陽應(yīng)象大論》云“故善治者治皮毛，其次治肌膚，其次治筋脈，其次治六腑，其次治五臟。治五臟者，半生半死也”，《理瀹駢文》云“外治之理，即內(nèi)治之理，外治之藥，即內(nèi)治之藥，所異者法耳”，可見外治法的重要性。中藥外敷針對(duì)病灶較局限的疾病，直接作用于局部，避免口服藥物經(jīng)消化道吸收所致的滅活作用，以及經(jīng)血液循環(huán)所產(chǎn)生的毒副作用，同時(shí)便于操作[10-12]。中藥凝膠貼膏是中藥與親水性基質(zhì)均勻混合后涂布于背襯材料上而制成[13]，與傳統(tǒng)中藥貼膏相比，具有較好的滲透性、耐汗性、重復(fù)粘貼性等特點(diǎn)，同時(shí)對(duì)皮膚無明顯刺激性，使用更簡便，從而更好地提高藥物療效，減少副作用。

本研究所用秦氏消痹凝膠貼膏是結(jié)合現(xiàn)代科技工藝制成的一種中藥凝膠貼膏，方中豨薟草祛風(fēng)通絡(luò)，清熱解毒；馬齒莧清熱解毒，散血消腫；防己祛風(fēng)濕，止痹痛，利水消腫，共為君藥。黃連清熱燥濕，瀉火解毒；威靈仙祛風(fēng)通絡(luò)，軟堅(jiān)散結(jié)，共為臣藥。大黃瀉火逐瘀，涼血解毒；延胡索活血行氣止痛，共為佐藥。冰片開竅醒神，清熱消腫止痛，為使藥。全方共奏清熱利濕、消腫止痛之效?，F(xiàn)代藥理研究表明，豨薟草主要含生物堿、酚性成分、豨薟苷等，具有抗炎、免疫抑制作用，并有較好的鎮(zhèn)痛作用，通過作用于細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫，抑制組織病理炎性改變[14]；馬齒莧主要含三萜醇類、黃酮類、甲基腎上腺素等，有明顯的抗炎、鎮(zhèn)痛作用[15]；漢防己含多種生物堿，有鎮(zhèn)痛、抗炎、抑制免疫作用[16]。黃連主要含小檗堿，有抗急性炎癥作用，通過抑制細(xì)胞因子的表達(dá)而減少軟骨細(xì)胞炎性反應(yīng)[17]；威靈仙抗炎鎮(zhèn)痛，其主要有效成分是皂苷，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛作用[18]，還可發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用[19]；延胡索鎮(zhèn)痛作用的發(fā)揮主要有賴于生物堿，延胡索總堿的鎮(zhèn)痛效價(jià)約為嗎啡的40%[20]，主要有效成分延胡索乙素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制作用[21]；大黃主要化學(xué)成分為蔥醌衍生物、二蔥酮類衍生物，可改善微循環(huán)，同時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用[22]；冰片主要含龍腦、異龍腦等，外用時(shí)有抗炎和一定的鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與抑制炎性介質(zhì)表達(dá)有關(guān)，也可能與緩解外周神經(jīng)緊張相關(guān)[23]。

疼痛是KOA治療中需解決的關(guān)鍵問題，本研究對(duì)KOA疼痛程度評(píng)價(jià)采用臨床使用廣泛的VAS。本研究結(jié)果表明，2組治療1、2周膝部疼痛VAS均較本組治療前降低(P<0.05)，治療2周膝部疼痛VAS較治療1周降低(P<0.05)；治療組治療1周膝部疼痛VAS均低于對(duì)照組治療同期(P<0.05)，2組治療2周膝部疼痛VAS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明秦氏消痹凝膠貼膏治療KOA能有效減輕患者膝部疼痛。

WOMAC評(píng)分量表則對(duì)KOA患者的疼痛、僵硬和日?；顒?dòng)三大方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，細(xì)化了相關(guān)評(píng)價(jià)內(nèi)容，對(duì)KOA的評(píng)價(jià)具有較強(qiáng)的針對(duì)性，可靠性達(dá)82%，能準(zhǔn)確反映患者治療前后膝關(guān)節(jié)功能情況，廣泛應(yīng)用于臨床[24]。本研究結(jié)果表明，2組治療1、2周疼痛、僵硬、日?；顒?dòng)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療2周疼痛、僵硬、日?；顒?dòng)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療1周降低(P<0.05)；治療組治療1周疼痛、僵硬、日?；顒?dòng)評(píng)分及總評(píng)分均低于對(duì)照組治療同期(P<0.05)，2組治療2周疼痛、僵硬、日?；顒?dòng)評(píng)分及總評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明秦氏消痹凝膠貼膏治療KOA療效確切，不僅可有效減輕膝部疼痛，對(duì)患者關(guān)節(jié)活動(dòng)改善也有一定作用。

KOA作為一種慢性疾病，患者因關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)畸形等諸多因素影響，易出現(xiàn)生活質(zhì)量低下，因此本研究同時(shí)對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，HAQ使用方便、有效，在國際上應(yīng)用廣泛。本研究結(jié)果顯示，2組治療1、2周HAQ總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療2周HAQ總評(píng)分均較本組治療1周降低(P<0.05)；治療組治療1周HAQ總評(píng)分低于對(duì)照組治療同期(P<0.05)，2組治療2周HAQ總評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示秦氏消痹凝膠貼膏除緩解患者疼痛癥狀、改善關(guān)節(jié)功能外，還可提高患者生活質(zhì)量。

此外，秦氏消痹凝膠貼膏用于治療骨痹濕熱痹阻型，證候診斷與證候療效密切相關(guān)[25]，因此采用中醫(yī)證候評(píng)分評(píng)價(jià)中醫(yī)證候療效。本研究結(jié)果顯示，2組治療1、2周晨僵、汗出、發(fā)熱、口渴、二便評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療2周晨僵、汗出、發(fā)熱、口渴、二便評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療1周降低(P<0.05)；治療組治療1周晨僵、汗出、發(fā)熱、口渴、二便評(píng)分及總評(píng)分均低于對(duì)照組治療同期(P<0.05)，2組治療2周晨僵、汗出、發(fā)熱、口渴、二便評(píng)分及總評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明秦氏消痹凝膠貼膏除可緩解患者中醫(yī)證候，改善臨床癥狀。

綜上所述，秦氏消痹凝膠貼膏治療KOA療效確切，可有效減輕患者膝部疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量，起效迅速，無不良事件發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。