張玲，牛建生

榆林市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 榆林 719000

妊娠合并甲狀腺功能減退癥的發(fā)病率為0.5%~1.4%，是一種常見的妊娠期疾病，其對(duì)孕婦和新生兒均有較大的影響[1]。對(duì)于孕婦而言，可能引起早產(chǎn)、流產(chǎn)等不良的妊娠結(jié)局，甲減也會(huì)影響血脂和葉酸水平，增加孕婦心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及影響子代神經(jīng)的正常發(fā)育[2]；對(duì)于新生兒而言，可影響其大腦的發(fā)育，嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)大腦神經(jīng)的不可逆損傷[3]。左旋甲狀腺素片是臨床上治療妊娠合并甲減的首選藥物，取得了較好的效果，但是關(guān)于其使用時(shí)的劑量選擇的報(bào)道尚不多見。本研究主要探討不同劑量的左甲狀腺素治療妊娠合并甲狀腺功能減退癥患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年7 月至2018 年7 月期間就診于榆林市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科的110例妊娠合并甲狀腺功能減退癥患者為研究對(duì)象，其中初產(chǎn)婦82例，經(jīng)產(chǎn)婦28 例，年齡平均(26.37±4.38)歲，孕周平均(16.98±2.69)周，體質(zhì)量指數(shù)平均(23.52±2.77) kg/m2。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為大劑量組和小劑量組，每組55 例。兩組患者的一般基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般基線資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合參考文獻(xiàn)[4]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)影像學(xué)明確為單胎妊娠；(3)近1個(gè)月未接受免疫抑制劑及激素用藥；(4)對(duì)本研究藥物無過敏反應(yīng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)[5](1)妊娠前即存在甲狀腺疾??；(2)伴有其他臟器功能障礙或系統(tǒng)疾?。?3)合并其他免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病或腫瘤；(4)體質(zhì)量指數(shù)>30 kg/m2；(5)有嚴(yán)重的精神障礙無法配合治療。

1.3 治療方法 兩組患者均予以左甲狀腺素鈉片(德國默克公司，規(guī)格50 μg)口服治療，小劑量組起始劑量25 μg/d，2周后增加至50 μg/d，維持治療，連續(xù)服用8 周；大劑量組起始劑量50 μg/d，2 周后增加至100 μg/d，4 周后增加至150 μg/d，維持治療，連續(xù)服用8周。

1.4 觀察指標(biāo) (1)甲狀腺功能、血脂及葉酸指標(biāo)：分別于患者治療前1 d 及分娩后隔天取清晨空腹靜脈血。采用發(fā)光免疫法檢測(cè)甲狀腺功能指標(biāo)，包括促甲狀腺素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)、抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體(TPOAb)；采用氧化酶測(cè)定法檢測(cè)血脂指標(biāo)，包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；采用放射免疫法檢測(cè)葉酸水平。(2)新生兒發(fā)育情況：記錄并對(duì)比兩組新生兒出生6 個(gè)月后的嬰幼兒發(fā)育量表(BSID)、智能發(fā)育指數(shù)(MDI)、運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI)[6]。(3)觀察兩組治療期間藥物不良反應(yīng)情況及妊娠結(jié)局。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的甲狀腺激素水平比較 兩組患者治療前TSH、FT3、FT4、TPOAb 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的TSH、TPOAb均較治療前明顯降低，且大劑量組降低較小劑量組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的甲狀腺激素水平比較

表2 兩組患者治療前后的甲狀腺激素水平比較

注：與小劑量組治療后比較，aP<0.05。

組別大劑量組TPOAb(U/mL)62.09±15.52 23.20±6.38a 17.188<0.01 60.86±16.14 30.85±7.93 12.376<0.01例數(shù)55小劑量組55時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值TSH(mU/L)16.95±4.41 2.49±0.43a 24.202<0.01 16.40±4.52 2.61±0.51 22.483<0.01 FT3(pmol/L)5.67±1.26 5.78±1.34-0.444 0.659 5.70±1.27 6.09±1.26-1.617 0.112 FT4(pmol/L)15.47±2.53 16.28±2.11-1.823 0.074 15.39±2.62 16.35±2.29-2.046 0.051

2.2 兩組患者治療前后的血脂和葉酸水平比較 兩組患者治療前的TG、TC、LDL-C、HDL-C 及葉酸比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的TG、TC、LDL-C均較治療前明顯降低，HDL-C、葉酸較治療前明顯升高，且大劑量組明顯優(yōu)于小劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血脂和葉酸水平比較

表3 兩組患者治療前后的血脂和葉酸水平比較

注：與小劑量組治療后，aP<0.05。

組別大劑量組例數(shù)55小劑量組55時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值TG(mmol/L)1.77±0.26 1.42±0.22a 7.621<0.01 1.78±0.27 1.63±0.24 3.079<0.01 TC(mmol/L)6.19±0.65 4.47±0.59a 14.531<0.01 6.21±0.62 4.99±0.56 10.830<0.01 LDL-C(mmol/L)3.36±0.48 2.69±0.34a 8.447<0.01 3.38±0.47 3.01±0.32 4.826<0.01 HDL-C(mmol/L)1.13±0.22 1.82±0.39a-11.428<0.01 1.14±0.22 1.37±0.26-5.008<0.01葉酸(ng/mL)9.39±1.78 13.79±2.22a-11.468<0.01 9.36±1.58 11.37±2.01-5.830<0.01

2.3 兩組患者的妊娠結(jié)局比較 大劑量組患者的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為20.00%，與小劑量組的32.73%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.295，P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者的妊娠結(jié)局比較(例)

2.4 兩組新生兒的發(fā)育評(píng)分比較 大劑量組新生兒出生6個(gè)月的BSID、MDI、PDI評(píng)分明顯優(yōu)于小劑量組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組新生兒的發(fā)育評(píng)分比較(分

表5 兩組新生兒的發(fā)育評(píng)分比較(分

組別大劑量組小劑量組χ2值P值例數(shù)55 55 BSID 121.21±7.96 114.41±6.17 5.007<0.01 MDI 122.74±8.62 116.21±6.39 4.513<0.01 PDI 119.73±9.54 112.95±7.47 4.150<0.01

2.5 兩組患者的藥物不良反應(yīng)比較 治療期間大劑量組共出現(xiàn)12例藥物不良反應(yīng)，分別為5例心悸、4例惡心、3例失眠多汗，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.82%；小劑量組共出現(xiàn)5例藥物不良反應(yīng)，分別為3例心悸、1例惡心、1例失眠多汗，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.09%。小劑量組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于大劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.409，P=0.040<0.05)。

3 討論

3.1 妊娠合并甲狀腺功能減退癥的病因及危害 妊娠合并甲狀腺功能減退癥是一種以甲狀腺激素合成分泌水平不足為特點(diǎn)的一種常見的妊娠期疾病，其發(fā)病率近年來呈升高趨勢(shì)[6]，目前其病因尚未明確，可能為妊娠期間內(nèi)分泌系統(tǒng)活躍導(dǎo)致甲狀腺激素軸處于應(yīng)激狀態(tài)，對(duì)碘的需求增高，使得TSH 反饋性增高[7]。甲狀腺激素在調(diào)節(jié)生長發(fā)育和各系統(tǒng)器官的代謝中起著重要作用，尤其是胎兒生長發(fā)育期間大多數(shù)依靠母體的甲狀腺激素。如果母體的甲狀腺激素水平低下，不僅會(huì)影響母體本身，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生及血脂的異常從而增加心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)[8]。

3.2 妊娠合并甲狀腺功能減退癥的治療 《中國妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[9]中明確指出甲減會(huì)增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風(fēng)險(xiǎn)，L-T4 達(dá)標(biāo)治療可顯著提高亞臨床甲減孕婦后代的智力。同時(shí)美國甲狀腺協(xié)會(huì)指出，對(duì)于血清TSH>10 mU/L 的孕婦，為了降低胎兒致畸風(fēng)險(xiǎn)，建議在孕12周前給予左旋甲狀腺素片治療[10]。

3.3 左甲狀腺素治療妊娠合并甲狀腺功能減退癥的劑量選擇 目前左旋甲狀腺素片作為妊娠合并甲狀腺功能減退癥的首選用藥已毋庸置疑，主要在于劑量的選擇上，參考文獻(xiàn)較少且各家說法不一[11]。本研究中，治療后的甲狀腺激素水平對(duì)比，TSH、TPOAb均較治療前明顯降低，且大劑量組優(yōu)于小劑量組。TPOAb是甲狀腺功能的免疫指標(biāo)，與TSH都是甲狀腺功能的重要指標(biāo)，TPOAb的升高可通過胎盤從而影響胎兒生長發(fā)育。研究表明，大劑量的左旋甲狀腺素片可顯著改善患者甲狀腺功能[12]。不僅如此，本研究也表明大劑量的左旋甲狀腺素片可以改善患者的血脂和葉酸水平。妊娠期間血脂水平增高可增加血液黏稠度，形成血栓則有可能通過胎盤影響妊娠結(jié)局[13]。葉酸是胎兒神經(jīng)發(fā)育的重要物質(zhì)，影響神經(jīng)元DNA和RNA的合成，是胎兒時(shí)期必需的營養(yǎng)物質(zhì)[14]。葉酸水平的低下不僅會(huì)影響胎兒的神經(jīng)發(fā)育，還會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[15]。本研究中大劑量組患者的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為20.00%，低于小劑量組的32.73%，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而新生兒出生6個(gè)月后大劑量組的BSID、MDI、PDI評(píng)分均優(yōu)于小劑量組。這充分說明了大劑量左旋甲狀腺素片可以通過改善患者的甲狀腺功能、血脂及葉酸水平，從而降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率，提高新生兒神經(jīng)生長發(fā)育水平。但可能是用藥量較大的原因，本研究中大劑量組治療期間大劑量組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于小劑量組。

綜上所述，左旋甲狀腺素片治療妊娠合并甲狀腺功能減退癥患者時(shí)提高用藥劑量可顯著改善患者甲狀腺功能，降低血脂和提高葉酸水平，可以一定程度的避免不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。