段曉暉，郝彩霞，王健紅，唐海龍，劉祥祥，梁蓉，鄒曉榮

1.空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院西京醫(yī)院血液內(nèi)科，陜西 西安 710032；

2.空軍第九八六醫(yī)院風(fēng)濕免疫血液科，陜西 西安 710054

彌漫大B 細(xì)胞性淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)，占NHL 的30%~40%[1]。隨著美羅華的應(yīng)用，該類型淋巴瘤緩解率明顯提高，在CD20 陽(yáng)性的初治與復(fù)發(fā)難治性B 細(xì)胞淋巴瘤治療中的臨床療效顯著[2]。DLBCL 患者經(jīng)過(guò)一線化療后依然有50%出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難治，這類患者經(jīng)過(guò)二線治療后如果沒(méi)有達(dá)到緩解狀態(tài)，預(yù)后就非常差。故在患者的耐受范圍內(nèi)二線方案的選擇顯得尤為重要。2003 年NCCN 指南將R-GEMOX 方案作為DLBCL 的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案[3]。相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)，R-GDP 方案在復(fù)發(fā)難治DLBCL 患者中安全、有效[4]。本研究通過(guò)探討美羅華聯(lián)合GDP 化療對(duì)難治性DLBCL 患者近遠(yuǎn)期療效的影響，旨在明確美羅華聯(lián)合GDP 方案用于改善難治性DLBCL 化療患者臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012 年1 月至2017 年1月期間西京醫(yī)院和空軍第九八六醫(yī)院血液科收治的復(fù)發(fā)難治DLBCL 患者68 例，其中，西京醫(yī)院42例，九八六醫(yī)院26 例。患者經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)或常規(guī)一線方案2 個(gè)周期后病情進(jìn)展、或者4 個(gè)周期后未能達(dá)到完全緩解(CR)、或者經(jīng)過(guò)治療后達(dá)到CR 但是治療結(jié)束后1 年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。其中男性39 例，女性29例；年齡28~68 歲，平均(45.13±8.26)歲；合并癥：乙型肝炎6 例，糖尿病3 例，高血壓4 例；Ann Arbor 分期：Ⅰ期6 例，Ⅱ期17 例，Ⅲ期35 例，Ⅳ期10 例；疾病類型：生發(fā)中心型53 例，非生發(fā)中心型15 例。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組與對(duì)照組各34 例，兩組患者的性別、年齡、合并癥、AnnArbor 分期、疾病類型等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)[5]影像學(xué)檢查有可測(cè)量病灶；病理符合DLBCL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥14 歲；Ann Arbor分期為Ⅰ~Ⅳ期；一線規(guī)范化療失敗或短期內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，預(yù)計(jì)生存期1年以上。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)[6]存在化療禁忌證；肝腎指標(biāo)明顯異常；合并有其他惡性腫瘤；HIV 抗體陽(yáng)性；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)<2.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；接受放療與生物治療等；有精神疾病者。

1.3 治療方法 對(duì)照組與觀察組均治療4~6個(gè)周期，對(duì)照組患者采用GDP化療(吉西他濱1 000 mg/m2d1、d8，順鉑75 mg/m2d1，地塞米松40 mg d1~4，21 d 為一個(gè)周期)。觀察組患者采用美羅華聯(lián)合GDP 化療，化療前1 d 采用美羅華375 mg/m2，靜脈滴注，GDP 劑量換算同對(duì)照組。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 近期療效 參照《彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》的相關(guān)文獻(xiàn)[7]，將臨床療效分為CR、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)與疾病進(jìn)展(PD)，總緩解率(RR)=(CR+PR)×100%。

1.4.2 遠(yuǎn)期療效 通過(guò)微信、打電話、患者管理APP、門診等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，比較兩組患者生存率、1 年總生存(overall survival，OS)與無(wú)進(jìn)展生存(progress free survival，PFS)[8]的差異。

1.4.3 不良反應(yīng) 參照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]，比較兩種化療方案治療原發(fā)病過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期療效比較 觀察組患者的完全緩解率和總緩解率明顯高于對(duì)照組，疾病穩(wěn)定率與疾病進(jìn)展率明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的近期療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者的遠(yuǎn)期療效比較 全部患者均獲隨訪，共隨訪32 個(gè)月，隨訪期間，觀察組患者死亡率明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者1 年總生存率與1 年無(wú)進(jìn)展生存率明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的遠(yuǎn)期療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者的藥物毒性反應(yīng)比較 兩組患者治療期間的WBC 下降、胃腸道反應(yīng)、帶狀皰疹、轉(zhuǎn)氨酶增高、便秘、貧血的發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組患者畏寒發(fā)熱發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。全部患者經(jīng)升細(xì)胞、止吐、抗病毒、保肝、通便、輸血等對(duì)癥處理后均得以恢復(fù)，美羅華作為一種生物制劑，輸注是出現(xiàn)的畏寒、發(fā)熱不適大多與輸注速度相關(guān)，出現(xiàn)畏寒發(fā)熱的15 例患者經(jīng)抗過(guò)敏及減緩輸液速度等處理后臨床不適均消失。

表4 兩組患者的藥物毒性反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

DLBCL 是B 細(xì)胞淋巴瘤中最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤，是有望治愈的，但通常有近一半的患者治療后期出現(xiàn)復(fù)發(fā)、難治。目前對(duì)于復(fù)發(fā)難治DLBCL 臨床上并無(wú)統(tǒng)一的治療方法，年輕的患者可能通過(guò)干細(xì)胞移植進(jìn)一步清除腫瘤細(xì)胞獲益，然而，對(duì)于年齡偏大、耐受性差、個(gè)臟器儲(chǔ)備功能欠佳的患者，探索個(gè)體化的治療、選擇個(gè)體化的化療方案顯得尤為重要。相關(guān)文獻(xiàn)曾報(bào)道對(duì)于復(fù)發(fā)難治DLBCL選擇ICE方案化療效果并不理想[10]。AOTA 等[11]的研究顯示，GDP 方案用于年輕復(fù)發(fā)難治性NHL 患者具有較好的療效。也有研究認(rèn)為GDP 方案在T細(xì)胞和B細(xì)胞NHL患者療效和生存方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。

雖然R-CHOP 方案已成為DLBCL 化療的一線方案[13]，無(wú)論是NCCN 指南還是ESMO 指南中都將其作為一線臨床推薦，但因該類型淋巴瘤復(fù)發(fā)率高，有一部分患者在早期即出現(xiàn)難治，鑒于美羅華聯(lián)合化療方案可以顯著提高CD20 陽(yáng)性的NHL 患者的緩解率，提高緩解深度，進(jìn)而減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)患者生存期。吉西他濱屬于抗代謝類抗腫瘤藥物，順鉑對(duì)DNA的復(fù)制、RNA 及蛋白質(zhì)合成均有一定程度的抑制作用，在各種惡性腫瘤的臨床治療中被廣泛應(yīng)用且療效確切。R-GDP未來(lái)在治療上可能有一定的優(yōu)勢(shì)。

高飛等[14]研究顯示對(duì)于復(fù)發(fā)難治的NHL 行美羅華聯(lián)合二線方案化療，既往未應(yīng)用過(guò)美羅華的患者的ORR 明顯高于既往采用美羅華聯(lián)合化療的患者。因此復(fù)發(fā)后是否需要再次聯(lián)合利妥昔單抗仍是有待解決的問(wèn)題，療效欠滿意可能與前期美羅華導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞CD20表達(dá)缺失有關(guān)[15]。本研究雖未對(duì)患者既往是否使用過(guò)美羅華做具體分析，但整體結(jié)果顯示R-GDP組完全緩解率為82.35%，GDP 組完全緩解率為52.94%，R-GDP 組完全緩解率明顯高于GDP 組，疾病進(jìn)展率(2.94%)明顯低于對(duì)照組(17.65%、14.71%)，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，依然揭示了美羅華聯(lián)合GDP化療在改善復(fù)發(fā)難治DLBCL患者近期療效中具有重要的價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，持續(xù)32個(gè)月的隨訪期間，美羅華聯(lián)合GDP方案化療患者死亡率明顯低于GDP方案化療患者，生存率、1年總生存率與1 年無(wú)進(jìn)展生存率明顯高于GDP方案化療患者，揭示了美羅華聯(lián)合GDP化療有助于明顯改善復(fù)發(fā)難治DLBCL 患者遠(yuǎn)期療效。分析原因?yàn)椋孩貲LBCL 患者CD20 陽(yáng)性，所以美羅華聯(lián)合GDP化療在改善DLBCL患者的遠(yuǎn)期療效中有重要的作用；②美羅華可以提高化療藥物的敏感性；③美羅華能夠克服腫瘤耐藥，聯(lián)合化療有助于改善PFS與OS[16]。

本研究結(jié)果顯示美羅華聯(lián)合GDP 方案化療過(guò)程中，雖畏寒、發(fā)熱發(fā)生率與對(duì)照組稍高，但其他不良反應(yīng)，包括WBC 下降、胃腸道反應(yīng)、帶狀皰疹、轉(zhuǎn)氨酶增高、便秘、貧血等發(fā)生率與單純GDP 方案化療組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后得以有效緩解，揭示了美羅華聯(lián)合GDP 化療用于復(fù)發(fā)難治DLBCL 患者治療期間的藥物安全性較高，與相關(guān)文獻(xiàn)相一致[17]。但本研究尚存在的局限性主要表現(xiàn)在研究樣本量偏小，導(dǎo)致結(jié)果有一定的偏差。因此，美羅華聯(lián)合GDP 化療可否作為復(fù)發(fā)難治DLBCL患者的最佳治療方案尚有待臨床進(jìn)一步探討。