黃 平，鐘善瑜，黃誠(chéng)山，馮廣貴，鄧岳鳳，楊高雄

(廉江市人民醫(yī)院感染科，廣東 廉江 524400)

乙型肝炎病毒(HBV)感染可引起肝臟炎癥和纖維化，其長(zhǎng)期感染可發(fā)展為肝硬化、重型肝炎和肝癌。在我國(guó)HBV感染仍然是一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問(wèn)題[1-3]。廣東省廉江市作為一個(gè)貧困的縣級(jí)市，是HBV感染的高發(fā)區(qū)。肝纖維化是慢性乙型肝炎(乙肝)進(jìn)展為肝硬化的必經(jīng)階段和共同病理途徑[4-6]。早期進(jìn)行有效的抗病毒以及抗肝纖維化治療具有重要意義?？垢卫w維化治療過(guò)程主要包括針對(duì)病因的抗病毒治療和抗纖維化治療[7-8]。替諾福韋是目前抗病毒治療的一線用藥，可有效抑制乙肝病毒復(fù)制，且耐藥性低；而肝纖維化的中藥治療是我國(guó)的特色，中醫(yī)認(rèn)為慢性乙肝肝纖維化屬“瘀血阻絡(luò)，肝腎不足，氣陰兩虛”，其治法為“益氣養(yǎng)陰，活血化瘀”。鱉甲煎丸屬于活血化瘀類(lèi)中藥[9-10]，有活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之效。本研究探討替諾福韋酯聯(lián)合鱉甲煎丸治療慢性乙肝肝纖維化患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年7月至2020年7月廉江市人民醫(yī)院感染內(nèi)科住院及門(mén)診的慢性乙肝肝纖維化患者80例，依據(jù)患者治療方式的不同將其分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組40例，男21例、女19例，年齡35～70(46.32±8.42)歲；對(duì)照組40例，男20例，女20例，年齡25～70(46.32±7.94)歲。2組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)審查，所有納入研究的患者，均已告知其研究的目的、意義，且已經(jīng)在知情同意書(shū)上簽字。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)符合2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[11]中慢性乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)乙肝兩對(duì)半及病毒載量指標(biāo)：HBsAg陽(yáng)性、HBV-DNA≥×104copies·mL-1(2000 U·mL-1)；3)肝功能指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平升高≥2～10正常上限(ULN)；4)肝纖維化指標(biāo)：血清透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)等4項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)中至少有2項(xiàng)異常，F(xiàn)ibroTouch檢測(cè)有肝纖維化。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)合并人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)感染；2)合并肝癌、藥物性肝損害等其他嚴(yán)重肝損害；3)合并其他臟器功能受損。

1.3 治療方法

對(duì)照組給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(成都倍特藥業(yè)有限公司，300 mg·片-1，批號(hào)：20180709)治療，每天1片，口服，療程48周。

試驗(yàn)組在富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療的基礎(chǔ)上加用鱉甲煎丸(武漢中聯(lián)藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，3 g·袋-1，批號(hào)：Z42020772)，每次1袋，口服，每天3次，療程48周。

1.4 觀察指標(biāo)和檢測(cè)方法

在治療前及治療12、24、36和48周時(shí)檢測(cè)患者血清HBV-DNA、肝腎功能和肝臟彈性，在治療前及治療24和48周時(shí)檢測(cè)患者肝纖維化四項(xiàng)；觀察患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況；在24和48周時(shí)復(fù)查患者肝臟B超。

1)HBV-DNA采用熒光定量PCR法(中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司，達(dá)安DA7600)。

2)肝功能：包括ALT、總膽紅素(TBIL)和白蛋白(ALB)。

3)肝臟彈性：采用FibroTouch無(wú)創(chuàng)肝纖維化診斷系統(tǒng)(無(wú)錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司)檢測(cè)肝臟硬度值(LSM)。

4)肝纖維化四項(xiàng)：血清HA、LN、Ⅳ-C和PC-Ⅲ。試劑盒由天津博奧賽斯生物公司提供，采用化學(xué)發(fā)光法，檢測(cè)儀器為PETECK96-l型化學(xué)發(fā)光分析儀。

5)不良反應(yīng)：包括惡心胃部不適及腹瀉等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后HBV-DNA水平和轉(zhuǎn)陰率

1)試驗(yàn)組在治療12、24、36和48周時(shí)HBV-DNA水平均顯著低于治療前(t=9.928,P=0.032;t=10.294,P=0.031;t=10.375,P=0.031;t=10.835,P=0.029)；對(duì)照組在治療12、24、36和48周時(shí)HBV-DNA水平均顯著低于治療前(t=8.030,P=0.039;t=9.028,P=0.035;t=9.873,P=0.032;t=10.874,P=0.029)。在治療12周時(shí)，試驗(yàn)組HBV-DNA水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；在治療24、36和48周時(shí)，試驗(yàn)組與對(duì)照組HBV-DNA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組不同時(shí)期HBV-DNA水平比較

表1 2組不同時(shí)期HBV-DNA水平比較

組別n治療前治療12周治療24周治療36周治療48周試驗(yàn)組407.39±0.912.69±0.45*2.43±0.65*2.39±0.34*2.35±0.42*對(duì)照組407.39±0.863.01±0.36*2.54±0.57*2.41±0.25*2.35±0.53*t1.9377.8363.7452.9981.038P0.1520.0400.0830.1020.244

*P<0.05與同組治療前比較。

2)在治療12、36和48周時(shí)，2組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在治療24周時(shí)，試驗(yàn)組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組不同時(shí)期HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較

2.2 治療期間肝功能

2組在治療12、24、36和48周時(shí)ALT和TBIL水平均顯著低于治療前(均P<0.05)；2組在治療12、24、36和48周時(shí)ALB水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組在治療24周時(shí)ALT水平均顯著低于治療12周時(shí)(均P<0.05)。在治療12周時(shí)，試驗(yàn)組ALT和TBIL水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；在治療24、36和48周時(shí)，2組ALT和TBIL水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在治療12、24、36和48周時(shí)，2組ALB水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.3 肝臟彈性

試驗(yàn)組在治療12、24、36和48周時(shí)，LSM水平均顯著低于治療前(t=10.391,P=0.031;t=10.763,P=0.029;t=12.387,P=0.026;t=12.935,P=0.025)；對(duì)照組在進(jìn)行治療12、24、36和48周時(shí)，LSM水平均顯著低于治療前(t=9.021,P=0.035;t=11.293,P=0.028;t=12.213,P=0.026;t=12.736,P=0.025)。在治療12、24、36和48周時(shí)試驗(yàn)組LSM水平顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 2組不同時(shí)期肝功能指標(biāo)比較

表4 2組不同時(shí)期肝臟彈性比較

2.4 血清肝纖維化四項(xiàng)

2組在治療24和48周時(shí)HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均顯著低于治療前(均P<0.05)；2組在治療48周時(shí)HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均顯著低于治療24周時(shí)(均P<0.05)。在治療24和48周時(shí)，試驗(yàn)組HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組不同時(shí)期肝纖維化四項(xiàng)比較

表5 2組不同時(shí)期肝纖維化四項(xiàng)比較

指標(biāo) 組別n檢測(cè)時(shí)間治療前治療24周治療48周HA試驗(yàn)組40191.48±62.34115.37±26.54*98.63±21.41*#對(duì)照組40193.22±63.12142.14±35.34*113.33±21.28*#t2.92811.31712.308、P0.1050.0280.026LN試驗(yàn)組40132.37±33.2597.28±21.58*69.62±17.56*#對(duì)照組40133.53±33.16117.34±23.63*77.31±25.38*#t1.02112.39711.284P0.2470.0260.028PC-Ⅲ試驗(yàn)組40254.36±32.23117.22±19.33*91.36±22.67*#對(duì)照組40255.12±34.51157.16±26.56*121.48±23.73*#t1.28410.93911.381P0.2110.0290.028Ⅳ-C試驗(yàn)組40176.14±41.31112.23±42.45*97.92±32.73*#對(duì)照組40176.29±38.84149.22±45.16*124.53±35.61*#t0.2899.03610.707P0.4100.0350.030

*P<0.05與同組治療前比較；#P<0.05與同組治療24周時(shí)比較。

2.5 腎功能、肝臟B超及不良反應(yīng)

2組在治療期間(12、24、36和48周)監(jiān)測(cè)腎功能均正常，在24和48周時(shí)復(fù)查肝臟B超無(wú)肝硬化及腫瘤的改變，在治療期間未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

HBV感染是導(dǎo)致我國(guó)慢性乙肝患者纖維化的一個(gè)重要原因[12-14]。目前，治療肝纖維化需要建立在抗病毒藥物應(yīng)用的基礎(chǔ)之上，在本研究中應(yīng)用的替諾福韋是目前抗病毒治療的一線用藥，可有效抑制乙肝病毒復(fù)制，且耐藥性低[15-16]。另外中藥治療肝纖維化是我國(guó)的特色之一，在本研究中應(yīng)用的鱉甲煎丸屬于活血化瘀類(lèi)中藥，有活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之效[17-19]。

HBV定量檢查能夠判定患者是否具有傳染性，是評(píng)估抗病毒藥物效果的重要指標(biāo)之一[20]。在本研究中，試驗(yàn)組和對(duì)照組在治療12、24、36和48周時(shí)，HBV-DNA水平均顯著低于治療前(均P<0.05)，在治療12周時(shí)試驗(yàn)組HBV-DNA水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，在治療24、36和48周時(shí)2組HBV-DNA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在治療12、36和48周時(shí)試驗(yàn)組與對(duì)照組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在治療24周時(shí)試驗(yàn)組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。HBV-DNA轉(zhuǎn)陰是病毒復(fù)制能力減弱或病毒處于靜止?fàn)顟B(tài)的標(biāo)志，試驗(yàn)組在24周時(shí)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組，且在36周時(shí)達(dá)到100%，表明試驗(yàn)組治療后更快地達(dá)到預(yù)期效果。在治療12周時(shí)試驗(yàn)組HBV-DNA水平顯著低于對(duì)照組表明觀察組在治療后較短時(shí)期內(nèi)更好地起到抗病毒效果。

在本研究中，試驗(yàn)組和對(duì)照組在治療12、24、36和48周時(shí)，ALT、TBIL和ALB水平均顯著低于治療前(均P<0.05)，在治療12周時(shí)試驗(yàn)組ALT、TBIL和ALB水平顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)，在治療24、36和48周時(shí)2組ALT、TBIL和ALB水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明2種治療方法均取得了較好的效果；試驗(yàn)組患者在治療12周時(shí)肝功能優(yōu)于對(duì)照組，表明試驗(yàn)組在治療后較短時(shí)期內(nèi)更好地起到恢復(fù)肝臟功能的效果。

肝臟瞬時(shí)彈性測(cè)定儀FibroTouch是評(píng)價(jià)肝臟纖維化的一種重要手段[21]。在本研究中，試驗(yàn)組和對(duì)照組在治療12、24、36和48周時(shí)，LSM水平均顯著低于治療前，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。這表明雖然2種治療方法均取得了效果，但試驗(yàn)組的治療方法在治療纖維化方面具有優(yōu)勢(shì)。在本研究中，試驗(yàn)組和對(duì)照組在治療24和48周時(shí)，HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C水平均顯著低于治療前，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)，這也進(jìn)一步表明，雖然2種治療方法均取得了效果，但觀察組的治療方法能夠使患者的肝臟纖維化的水平得到有效控制，在治療纖維化方面具有優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，替諾福韋酯聯(lián)合鱉甲煎丸治療慢性乙肝肝纖維化患者，能夠在較短時(shí)期內(nèi)更好地起到抗病毒和恢復(fù)肝臟功能的效果，能夠使患者的肝臟纖維化水平得到有效控制，在治療纖維化方面具有優(yōu)勢(shì)。