薛孟娟，張艷，保志軍

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院老年科，上海市老年醫(yī)學(xué)臨床重點實驗室，上海200040

由于人口老齡化的加速，近些年來多種與年齡相關(guān)的疾病已引起人們的廣泛關(guān)注。老齡化會造成一系列體成分的改變，骨骼肌減少就是其中重要一項，肌少癥是一種與年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量、力量及肌肉功能下降的老年綜合征，它可導(dǎo)致活動能力下降、易跌倒以及骨質(zhì)疏松性骨折。目前關(guān)于肌少癥的發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與年齡、久坐、營養(yǎng)不良等因素相關(guān)，細胞分子機制方面則可能與炎癥、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激等相關(guān)，而這些危險因素及發(fā)病機制與另一種年齡相關(guān)的疾病即動脈粥樣硬化類似。動脈粥樣硬化也是一種與年齡相關(guān)的疾病，可導(dǎo)致血管壁增厚僵硬、失去彈性及管腔狹窄[1]，從而影響心臟、大腦以及其他內(nèi)臟器官，同時也影響骨骼肌。已有報道稱肌少癥與動脈粥樣硬化疾病存在相關(guān)性，兩者的治療和預(yù)防相互影響[2]。然而，國內(nèi)外關(guān)于肌少癥和動脈粥樣硬化的聯(lián)系沒有足夠的證據(jù)，本文旨在對肌少癥和動脈粥樣硬化在中老年人群中的關(guān)系進行闡述。

1 肌少癥和動脈粥樣硬化的發(fā)病機制和診斷

1.1 肌少癥 目前肌少癥的發(fā)病機制尚不清楚，根據(jù)既往報道，可能與以下因素有關(guān)：（1）運動減少；（2）神經(jīng)肌肉功能減弱；（3）增齡相關(guān)激素改變：包括胰島素、雄激素、雌激素、生長激素、糖皮質(zhì)激素等；（4）促炎性反應(yīng)細胞因子；（5）肌細胞凋亡；（6）遺傳因素；（7）營養(yǎng)因素[3-4]。肌少癥判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)肌肉質(zhì)量、肌肉力量及肌肉功能進行綜合評估。肌肉質(zhì)量的測量可采用雙能X 線掃描法（dualenergy X-ray absorption，DXA）、生物電阻抗分析 （bioelectrical impedance analysis,BIA）、CT 或MRI 等，目前臨床上最常用的評價指標(biāo)是DXA 或BIA 測量的四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（skeletal muscle mass index，SMI）,即校正身高后的四肢骨骼肌量[四肢骨骼肌量（kg） /身高2（m2）],并將低于20 至40 歲健康人峰值2 個標(biāo)準(zhǔn)差以上診斷為肌肉量減少。肌肉力量的測定可采用握力、膝屈伸功能等，其中握力因簡單易行而被廣泛應(yīng)用。肌肉功能則可采用日常步速、爬樓實驗、定時起立行走試驗及簡易機體功能評估 （short physical performance battery,SPPB） 評估，其中步速為最常用的評估手段[5]。目前不同肌少癥組織對肌少癥的診斷尚不完全一致。由于肌少癥的研究處于起步階段，國內(nèi)相關(guān)的研究較少，因此結(jié)合我國現(xiàn)有的研究及參考國外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5,6]，國內(nèi)肌少癥共識中初步制定了適合我國人群肌少癥篩查與評估的步驟（圖1）[7]。

1.2 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一種侵及動脈血管內(nèi)膜的動脈硬化病變，發(fā)病機制復(fù)雜，可能與血流動力學(xué)變化、內(nèi)皮的損傷、脂質(zhì)代謝異常、物理化學(xué)損傷引起的血管壁慢性炎癥相關(guān),最終導(dǎo)致動脈內(nèi)膜增厚、血管僵硬及管腔狹窄，心血管風(fēng)險增加。目前尚缺乏敏感特異的早期檢查方法，評價血管情況主要從結(jié)構(gòu)和功能兩部分進行，檢查血管功能的方法主要包括：（1）心電圖運動試驗（electrocardiogram exercise test，EET）；（2）血管內(nèi)皮舒張功能（flowmediated dilation，F(xiàn)MD）：利用血流量的增加刺激內(nèi)皮細胞釋放內(nèi)皮舒張因子從而測定血管舒張功能；（3）動脈脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity，PWV）：即脈搏波在兩處動脈點之間的傳播速度；（4）其他：通過分析脈搏波波形，計算反射波增強指數(shù)及使用超聲直接檢測某個動脈血管壁的可擴張性和順應(yīng)性，如心踝血管指數(shù)（cardio-ankle vascular index，CAVI）、橈動脈增強指數(shù)（radial augmentation index，RAI）等。檢查血管結(jié)構(gòu)的方法主要包括：（1）使用CT、MRI、超聲等影像學(xué)方法檢測動脈管壁的內(nèi)中膜厚度、鈣化和斑塊情況；（2）測量上臂與踝部血壓，計算踝臂血壓指數(shù)（ankle-brachial index，ABI），評估下肢動脈的開放情況[8]。

2 肌少癥與動脈粥樣硬化的可能聯(lián)系

目前關(guān)于中老年人肌少癥和動脈粥樣硬化關(guān)系的機制研究不多，主要是臨床觀察性研究，但不同研究中肌少癥及動脈粥樣硬化評估標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。在一項涉及208 例年齡≥80 歲老年人的研究中，用DXA 測肌肉量，步速評估肌肉功能，冠脈鈣化積分（coronary calcification score，CCS）及內(nèi)皮細胞功能（FDM）評估動脈粥樣硬化，結(jié)果顯示肌肉量與CCS 呈負相關(guān)，當(dāng)CCS＞100 時，步速與CCS 成負相關(guān)，SMI 與FMD 也直接相關(guān)，提示肌少癥與動脈粥樣硬化相關(guān)[9]；而在另一項年齡＞55 歲日本人群的研究中，用大腿肌肉橫截面積（cross-sectional area，CSA）及骨骼肌質(zhì)量評估肌少癥， 肱踝脈搏波傳導(dǎo)速度（brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）評估動脈粥樣硬化，結(jié)果顯示baPWV 與CSA 和骨骼肌質(zhì)量呈負相關(guān)，即動脈粥樣硬化與肌肉量之間呈負相關(guān)[10]；Ko 等[11]的一項研究健康成年人的多中心研究中，以SMI 評估肌少癥，CCS 評估動脈粥樣硬化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SMI 與CCS 呈負相關(guān)，并且在矯正年齡、性別、吸煙、飲酒等一系列混雜因素后這種關(guān)系仍然存在；Ohara 等[12]對1 593 例中老年人進行橫斷面研究，以肌肉量和握力綜合評估肌少癥，PWV 和RAI 評估動脈粥樣硬化，分析顯示肌少癥與baPWV 和RAI 獨立相關(guān)，升高的PWV 和RAI 和肌少癥的發(fā)病有關(guān)。這種關(guān)系在另一項年齡＞40 歲的人群中也得到了證實[13]。

還有多項研究表明，這種聯(lián)系還存在性別差異，在一項496 例的中老年患者研究中，用大腿中部肌肉橫截面積/體重（CSA/BW）評估肌少癥，頸動脈內(nèi)中膜厚度（intimamedia thickness，IMT）、baPWV 評估動脈粥樣硬化，結(jié)果顯示在男性中CSA/BW 與IMT 和baPWV 呈獨立負相關(guān)，而在女性中則無明顯相關(guān)性[14]。另一項老年人的研究中，用四肢肌量評估肌肉量，RAI 評估動脈硬化，結(jié)果顯示在矯正了年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓、血脂、高密度脂蛋白、空腹血糖、胰島素、吸煙及飲酒史等因素后，在男性患者中肌肉量與RAI 呈負相關(guān)，而在女性中未見這種相關(guān)性[15]。Im 等[16]研究了3 356 例40～64 歲男性患者，用BIA 的方法測量肌肉量，CAVI 評估動脈粥樣硬化，結(jié)果表明在這些中老年男性中肌肉量的缺乏與動脈粥樣硬化呈正相關(guān)。而Sanada 等[17]對533 例30～84 歲健康日本女性進行研究，用SMI 和握力評估肌少癥，baPWV 評估動脈粥樣硬化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性人群中正常組和肌少癥組baPWV 則無明顯差別。

3 肌少癥與動脈粥樣硬化關(guān)系的機制

目前兩者關(guān)系的機制尚不清楚，但兩者都隨年齡的增加而加重，除了年齡之外許多肌少癥可能的危險因素包括胰島素抵抗、慢性炎癥、久坐、活動少、雄激素水平等與動脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)。

3.1 年齡 肌少癥的表現(xiàn)是隨著年齡的增加逐漸出現(xiàn)的，由肌肉和神經(jīng)組成的運動單元的重塑和丟失被認(rèn)為是與年齡相關(guān)的肌肉力量和強度丟失的主要原因，此外還與體內(nèi)很多和年齡相關(guān)的激素如胰島素、雌雄激素、生長激素、維生素D 等水平的下降、肌源性干細胞數(shù)量的減少、氧化應(yīng)激、慢性炎癥、細胞凋亡、營養(yǎng)不良、運動減少有關(guān)[18]，這些變化會引起肌纖維出現(xiàn)氧化受損加劇、還原能力削弱、神經(jīng)肌肉接頭功能阻止、肌肉類型發(fā)生轉(zhuǎn)變。從50 歲開始每年肌肉量下降2%，至80 歲，骨骼肌量只有青壯年巔峰時期的30%[19]。與此同時，這些增齡性的變化如胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、慢性炎癥及運動減少等也是動脈粥樣硬化的危險因素，這也許是二者都隨著年齡增加發(fā)病風(fēng)險也增加的原因。

3.2 胰島素抵抗 肌肉量的減少與動脈粥樣硬化相關(guān)，也可能因為它們之間存在共同的通路，有研究表明胰島素抵抗也許是它們之間的媒介或者共同的發(fā)病機制[20]。胰島素抵抗可通過一系列反應(yīng)升高血壓血脂水平，增加動脈粥樣硬化的進程，除此之外胰島素抵抗時的高血糖和高胰島素血癥都可以增加動脈粥樣硬化的風(fēng)險。胰島素敏感性下降可通過抑制mTOR 通路誘導(dǎo)自噬而加重肌肉量的丟失。IGF-1刺激蛋白合成的功能也可因為胰島素抵抗而被抑制，通過泛素蛋白酶體系誘導(dǎo)肌肉蛋白的降解。肥胖和糖尿病條件下的胰島素抵抗與線粒體功能異常有關(guān)，長期的胰島素抵抗與肌肉量和強度的丟失有關(guān)[21]。相反的，由于肌肉是全身胰島素介導(dǎo)的糖代謝的主要場所，肌肉量的丟失可增加胰島素抵抗[20]。

3.3 慢性炎癥 慢性炎癥可能是肌少癥和動脈粥樣硬化之間另外一種共同的發(fā)病機制，慢性炎癥與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，患有動脈粥樣硬化疾病的患者血中炎癥因子較高，這些炎癥因子可引起血細胞如單核細胞吸附到內(nèi)皮，浸潤至內(nèi)皮下膜，把巨噬細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成。慢性炎癥和肌少癥之間也存在著聯(lián)系，細胞死亡或凋亡、肌肉蛋白合成受阻、修復(fù)和再生受損是慢性炎癥導(dǎo)致肌肉降解的可能機制[22]，在所有的信號通路中，NF- B 是慢性炎癥誘導(dǎo)骨骼肌降解的主要通路，炎性細胞和脂肪組織分泌的炎癥因子包括腫瘤壞死因子、白介素6可以激活骨骼肌中的NF- B，進而增加泛素蛋白酶體系中的泛素激酶水平（MURF 1 蛋白和F-box 32 蛋白）,這兩種蛋白是骨骼肌中主要的蛋白降解系統(tǒng)[23]。

3.4 久坐、活動少 久坐及活動少也許是肌少癥與動脈粥樣硬化相關(guān)的另一個因素，活動少可導(dǎo)致肌肉萎縮已經(jīng)被許多研究證明[24]，其中II 型快收縮肌纖維比I 型更易萎縮，而肌肉萎縮則可進一步引起身體活動障礙，反過來又影響患者活動量[18]。此外，也有研究表明鍛煉對冠心病會產(chǎn)生益處[25]，活動少則降低了這種益處，增加動脈粥樣硬化的發(fā)病風(fēng)險，反之，動脈粥樣硬化所造成的血管病變又可減少活動的能力。

3.5 雄激素水平下降 雄激素如睪酮可調(diào)節(jié)人體的肌肉量，在老年男性中血清睪酮水平與肌肉強度有關(guān)[26]，此外有研究表明男性中睪酮水平與肌肉量成正相關(guān)而與baPWV成負相關(guān)，表明睪酮水平是聯(lián)系兩者的因素，而在女性中睪酮水平則不與肌肉量相關(guān)，年齡相關(guān)的肌量減少在女性中更弱，但年齡相關(guān)的動脈硬化在男性和女性中無明顯差別，這種在男性和女性中與年齡相關(guān)的肌肉量和動脈粥樣硬化的不同改變，說明在男性中與年齡相關(guān)的肌少癥和動脈硬化關(guān)系更密切[14]。已有研究顯示睪酮可增加肌衛(wèi)星細胞的數(shù)量、調(diào)節(jié)肌肉的體積和功能，但目前機制尚不完全清楚[27]?？赡芘c睪酮可調(diào)節(jié)myostatin 的表達有關(guān)[28]，也有研究證明在肌衛(wèi)星細胞中存在睪酮受體，睪酮和睪酮受體結(jié)合后可調(diào)節(jié)骨骼肌中肌衛(wèi)星細胞的分化[29]。此外有動物實驗表明睪酮可通過抑制MURF1 和F-box32 的表達而維持肌肉量[30]。睪酮還可下調(diào)IL-6 和C 反應(yīng)蛋白（CRP）的水平，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，抑制平滑肌細胞增殖、新生內(nèi)膜形成及脂質(zhì)沉積，最終對心血管疾病的發(fā)生發(fā)展起到預(yù)防作用[31]，因此睪酮水平的下降也許是影響肌少癥和動脈粥樣硬化的另一種因素。但這種男女之間的差異也不僅僅是睪酮的作用，男性有更多的骨骼肌量及更寬的正常值變化范圍，而女性相對低的骨骼肌量和窄的變化范圍則也可能是導(dǎo)致這種關(guān)系在女性中無明顯統(tǒng)計學(xué)差異的原因之一[15]。

3.6 其他 血管緊張素II 可導(dǎo)致血壓升高，而血壓升高又是動脈粥樣硬化的危險因素，有研究報道血管緊張素II 還可誘導(dǎo)肌肉蛋白的降解，導(dǎo)致肌少癥[32]，因此血管緊張素II也可能在兩者之間發(fā)揮著重要作用。成纖維細胞生長因子21 是胰島素刺激下誘導(dǎo)的骨骼肌產(chǎn)生的另一種細胞因子，在小鼠模型中，它可以改善心肌埂塞后的左心室功能，可能在肌量和冠心病中扮演著重要的角色[33]。此外，有研究表明蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良也是聯(lián)系肌少癥和動脈粥樣硬化的重要機制[34]。

以上可能的機制表明肌少癥和動脈粥樣硬化的發(fā)病不僅存在共同的高危因素，而且兩者與一些高危因素之間又相互作用，形成惡性循環(huán)，切斷這種循環(huán)是未來肌少癥和動脈粥樣硬化治療的關(guān)鍵。

4 結(jié)論

目前關(guān)于肌少癥和動脈粥樣硬化關(guān)系的機制尚不清楚，基礎(chǔ)研究尚有待進一步完善，臨床上肌少癥和動脈粥樣硬化的診斷指標(biāo)尚不統(tǒng)一，通常以SMI 評估肌少癥，也有以握力及步速評估，動脈粥樣硬化的評估指標(biāo)也不盡相同，臨床上可選用超聲、數(shù)字血管造影、CT、MRI 等相關(guān)檢查評估,常用的評估指標(biāo)包括PWV、FMD、IMT、CAVI、RAI、CCS 等。大量臨床試驗表明，肌少癥與動脈粥樣硬化的發(fā)病呈正相關(guān)，這種聯(lián)系可能與年齡、胰島素抵抗、慢性炎癥、久坐、活動減少及雄激素水平等有關(guān)，并且這種關(guān)系在男性中較確定，而在女性中尚無得到充分證實。因此對中老年肌少癥患者應(yīng)加強動脈粥樣硬化指標(biāo)的監(jiān)測，同樣地，對于動脈粥樣硬化患者也應(yīng)加強肌少癥指標(biāo)的監(jiān)測，這樣才可以在發(fā)現(xiàn)一種疾病后及早對另一種疾病進行干預(yù)和治療，降低患者疾病的發(fā)生率及死亡率。