農(nóng)豐源，梁趙佳，李雅蘭

（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東廣州510632）

術(shù)后認(rèn)知功能障礙 （POCD）作為老年患者術(shù)后常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，對(duì)老年患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響。但POCD不僅出現(xiàn)于老年患者，兒童在麻醉術(shù)后早期也可出現(xiàn)認(rèn)知功能的降低［1］。POCD是患者出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，可表現(xiàn)為神經(jīng)皮層損傷、精神錯(cuò)亂、記憶力受損及人格改變等，常在術(shù)后1周和1年之間出現(xiàn)。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 （BDNF）是一種在腦內(nèi)合成的，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的存活、分化、生長(zhǎng)發(fā)育、功能維持起重要作用的蛋白質(zhì)，其受體TrkB及受體P75廣泛分布于大腦皮質(zhì)中，任何引起大腦皮質(zhì)損傷的因素均可能導(dǎo)致BDNF水平變化。有研究［2］顯示，由BDNF囊泡分泌的BDNF，與TrkB結(jié)合可誘導(dǎo)TrkB二聚化和自磷酸，經(jīng)過(guò)磷酸化的TrkB激活絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酶C（PLC）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），從而引起多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活而發(fā)揮生物學(xué)功能。

1 關(guān)于老年P(guān)OCD發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

BDNF水平、神經(jīng)炎癥損傷及氧化應(yīng)激均有可能成為老年P(guān)OCD的發(fā)生機(jī)制［3］。在腹腔注射尼古丁 （0.5 mg／kg）的老年大鼠中POCD的發(fā)生相對(duì)減少，這可能與尼古丁激活BDNF／TrkB（原肌球蛋白相關(guān)激酶B）信號(hào)通路相關(guān)，還可能與尼古丁抑制血清炎性因子水平及海馬中的NF-kB（海馬促炎因子和核因子-kB）信號(hào)傳導(dǎo)途徑［4］有關(guān)。在異氟烷麻醉下進(jìn)行剖腹探查建立的POCD模型中，右美托咪定可促進(jìn)cAMP／PKA／CREB信號(hào)傳導(dǎo)途徑轉(zhuǎn)錄BDNF，調(diào)節(jié)p-p38-MAPK以減少老年大鼠認(rèn)知障礙的出現(xiàn)［5］。長(zhǎng)鏈非編碼RNA是長(zhǎng)度大于200 pb的基因序列，其中HOX反義轉(zhuǎn)錄RNA（HOX transcript antisense，HOTAIR）是目前熱門(mén)研究的IncRNA之一，廣泛參與基因表達(dá)及蛋白修飾。一項(xiàng)老年大鼠的研究［6］表明，siRNA可恢復(fù)BDNF水平，用靶向HOTAIR SiRNA組合干預(yù)可增加BDNF的表達(dá)，減少認(rèn)知障礙的出現(xiàn)。芹菜素通過(guò)恢復(fù)乙酰化的組蛋白，促進(jìn)BDNF表達(dá)及激活BDNF下游信號(hào)傳導(dǎo)，并抑制促炎因子及NF-kB信號(hào)通路，以減輕神經(jīng)炎癥從而減少老年大鼠認(rèn)知障礙的發(fā)生［7］。一項(xiàng)老年小鼠的研究［8］表明，姜黃素減輕POCD的機(jī)制可能與增強(qiáng)抗氧化酶活性，激活BDNF信號(hào)傳導(dǎo)及恢復(fù)膽堿能缺陷相關(guān)。有研究［9］表明老年小鼠高脂飲食 （HFD）后通過(guò)抑制海馬中Sirt1（過(guò)氧化物酶體）／PGC-1α（過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α）／FNDC5（纖維蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)5）／BDNF途徑的表達(dá)從而加劇了POCD的發(fā)生。

2 BDNF水平與POCD的關(guān)系

Netto等［10］的一項(xiàng)老年大鼠的研究顯示，手術(shù)組氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能障礙，損害線粒體呼吸鏈酶和CK。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定BDNF，發(fā)現(xiàn)其濃度降低誘導(dǎo)了認(rèn)知障礙的發(fā)生。在大部分研究中，BDNF水平降低常與POCD有關(guān)，能否外源性增加或內(nèi)源性刺激提高BDNF水平以降低POCD的發(fā)生值得進(jìn)一步探討。

研究表明，外源性因素增加BDNF水平如MSC-CM （間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基療法）［3］、 尼古?。?］、 吡格列酮［11］、 他克林 （10）-Hupyridone（乙酰膽堿酯酶抑制劑）［12］等可降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物POCD發(fā)生率。Jiang等［3］對(duì)POCD小鼠的研究表明，MSC-CM可通過(guò)抗炎、抗氧化應(yīng)激及促進(jìn)腦組織BDNF表達(dá)以改善POCD小鼠的認(rèn)知功能。Wei等［4］的研究顯示，尼古丁可增加老年大鼠海馬BDNF并促進(jìn)p-TrkB的表達(dá)，減少海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡。Zhang等［11］對(duì)20個(gè)月大的 C57BL／6老年小鼠的研究顯示，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPARγ）激動(dòng)劑吡格列酮，能減輕腫瘤壞死因子-α、白介素-6等介導(dǎo)的炎癥損傷作用，并降低POCD發(fā)生；相反，PPARγ拮抗劑GW9662則增加了POCD發(fā)生。Chen等［12］利用他克林（10）-Hupyridone（A10E）降低乙酰膽堿酯酶活性，激活BDNF表達(dá)及其下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑，增強(qiáng)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶 （ChAT）陽(yáng)性區(qū)域，有效地阻止老年小鼠認(rèn)知功能障礙的增加。

降低BDNF水平的因素如HFD［9］、糖皮質(zhì)激素受體磷酸化［13］等則可能誘導(dǎo)POCD。Zhao等［9］的研究中主要探討高脂飲食后肥胖對(duì)老年小鼠認(rèn)知功能的影響，結(jié)果顯示HFD可致 POCD， 而白藜蘆醇可通過(guò)上調(diào) Sirt1／PGC-1α／FNDC5／BDNF途徑逆轉(zhuǎn)小鼠認(rèn)知功能障礙。Tian等［13］的研究則顯示老年小鼠糖皮質(zhì)激素受體磷酸化后BDNF濃度降低，從而導(dǎo)致POCD發(fā)生。

3 結(jié)語(yǔ)

POCD的發(fā)生與多種因素相關(guān)，而大部分老年動(dòng)物研究中，認(rèn)知障礙乃至POCD的發(fā)生與BDNF水平變化緊密關(guān)聯(lián)。任何影響B(tài)DNF水平及其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路的因素均有可能成為POCD的危險(xiǎn)因素［7,12］。BDNF在抑制神經(jīng)元的凋亡、壞死，修復(fù)并促進(jìn)神經(jīng)元再生方面的作用不可小覷，當(dāng)BDNF在大腦皮質(zhì)表達(dá)過(guò)低時(shí)將會(huì)影響神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)及發(fā)育，神經(jīng)元的生理功能及損傷修復(fù)功能減弱都有可能介導(dǎo)POCD的發(fā)生。穩(wěn)定或增加BDNF在體內(nèi)的濃度可成為降低老年患者POCD的新方向。機(jī)體氧化應(yīng)激的發(fā)生或外界引起的神經(jīng)炎癥損傷都是POCD出現(xiàn)的高危因素。MSC-CM［3］在機(jī)體組織器官再生修復(fù)、降低炎性因子水平、抗氧化應(yīng)激方面起到重要作用，被廣泛應(yīng)用于皮膚創(chuàng)傷、骨關(guān)節(jié)炎、支氣管哮喘的治療，并能夠有效地改善POCD。但動(dòng)物研究與人體臨床試驗(yàn)本身存在差異，進(jìn)一步研究人體內(nèi)BDNF與POCD發(fā)生機(jī)制的關(guān)系仍然是以后研究的重點(diǎn)。