司慧麗， 紀(jì)別克， 趙鴻雁， 宋陽， 莊艷華， 朱倩倩， 曹輝， 蘇俊紅， 張慶梅

石河子市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)(新疆石河子 832000)

帕金森病(Parkinson′s disease)是繼阿爾茨海默病之后第二常見的神經(jīng)退行性疾病[1]。65歲以上發(fā)病率為1%～2%，80歲以上的發(fā)病率可達到5%[2]。帕金森病最常見且顯而易見的是靜止性震顫、運動遲緩、姿勢步態(tài)異常等運動癥狀，同時也包括自主神經(jīng)、神經(jīng)精神、睡眠障礙等非運動癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)，隨疾病的發(fā)生、發(fā)展，非運動癥狀在PD患者的生活質(zhì)量中發(fā)揮著重要角色[3]，并有研究發(fā)現(xiàn)睡眠障礙可能是帕金森病最早出現(xiàn)的臨床癥狀[4]。多數(shù)研究集中于帕金森病睡眠障礙特點[5-6]，對血脂、尿酸、同型半胱氨酸等對帕金森病睡眠障礙的影響因素分析較少。本研究通過睡眠量表及視頻多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(video polysomnography，v-PSG)等主觀結(jié)合客觀的方式分析帕金森病患者睡眠障礙特點，并進一步探討血脂、尿酸等與帕金森病睡眠障礙的相關(guān)性及其影響因素，為帕金森病患者的早期診治、預(yù)防、生活質(zhì)量的改善提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2019年6月就診于石河子市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病區(qū)或門診的帕金森病患者65例，其中男35例，女30例，所有患者均符合2016年中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即必備運動遲緩和至少存在靜止性震顫或肌強直2項中的1項，并需要至少存在2條支持標(biāo)準(zhǔn)，不存在絕對排除標(biāo)準(zhǔn)以及沒有警示現(xiàn)象[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)顱內(nèi)感染、藥物毒物、血管性、外傷等所致的帕金森綜合征以及帕金森疊加綜合征；(2)有危及生命的疾病或不能完成量表測定者；(3)不愿參加本研究者；(4)本研究經(jīng)石河子市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，并征得患者或其家屬同意，簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 記錄患者的性別、年齡、受教育水平及病程，并收集患者的血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)]、尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)、血糖、多巴絲肼等效劑量等一般資料。

1.2.2 量表測定 采用帕金森病睡眠量表(Parkinson′s disease sleep scale，PDSS)對帕金森病患者的總體睡眠質(zhì)量進行評價，并采用愛潑沃斯嗜睡量表(Epworth Sleeping Scale，ESS)評估患者日間思睡程度。采用漢密爾頓焦慮抑郁量表(HAMD、HAMA)評估患者的焦慮抑郁狀況。采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評估患者的認(rèn)知功能。采用改良霍亞(Hoehn-Yahr，H-Y)分級評估患者疾病嚴(yán)重程度。

1.2.3 多導(dǎo)睡眠圖儀 應(yīng)用美國尼高力公司的Nicoletone視頻多導(dǎo)睡眠圖儀監(jiān)測帕金森病患者的睡眠結(jié)構(gòu)、睡眠效率、醒覺指數(shù)和睡眠中周期性肢動情況等客觀指標(biāo)。于監(jiān)測前1周停服興奮、催眠類藥物。

1.2.4 睡眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn) PDSS總分≤90分為睡眠障礙；ESS總分>7分為存在嗜睡。PSG監(jiān)測入睡時間>30 min為入睡困難；呼吸暫停低通氣指數(shù)>5次/h為存在睡眠呼吸暫停(SAHS)；周期性肢體運動指數(shù)≥5次/h為存在周期性腿動(PLMS)。符合上訴任一診斷標(biāo)準(zhǔn)者均判為有睡眠障礙。此項評估由我科2名高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師共同完成。根據(jù)帕金森病相關(guān)量表及多導(dǎo)睡眠監(jiān)測進行分組，分為睡眠障礙組(40例)及非睡眠障礙組(25例)。

2 結(jié)果

2.1 兩組間v-PSG參數(shù)比較 完成v-PSG監(jiān)測的帕金森病患者共53例，其中睡眠障礙組31例，非睡眠障礙組22例。睡眠障礙組總睡眠時間、睡眠效率、N3期比例、快速動眼睡眠(REM)期比例低于非睡眠障礙組，而周期性肢動指數(shù)、N1期比例、N2期比例高于非睡眠障礙組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

2.2 兩組基本資料比較 睡眠障礙組多巴絲肼片等效劑量、HAMA、HAMD、ESS、Hcy水平高于非睡眠障礙組，而PDSS、TG、TC、尿酸水平低于非睡眠障礙組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

項目睡眠障礙組(n=31)非睡眠障礙組(n=22)t/2值P值總睡眠時間(min)294.42±52.683353.00±55.272-3.909<0.001睡眠潛伏期(min)22.35±6.85319.73±4.5581.5670.123睡眠效率(%)63.87±12.88586.09±8.471-7.068<0.001總覺醒次數(shù)11.87±3.80110.59±3.2761.2780.207低通氣指數(shù)9.83±3.1988.50±2.6011.6130.113周期性肢動指數(shù)6.90±1.4233.45±0.67110.547<0.001N1期比例(%)14.68±3.7276.64±1.8409.326<0.001N2期比例(%)50.61±7.60644.50±7.8972.8380.007N3期比例(%)10.32±2.03916.14±4.144-6.760<0.001REM期比例(%)15.87±3.04122.18±3.594-6.901<0.001

項目睡眠障礙組(n=40)非睡眠障礙組(n=25)t/2/Z值P值年齡(歲)68.33±9.14167.72±9.9560.2510.803性別(例)3.2750.070 男1817 女228病程(年)5.46±1.7424.84±1.5641.4510.152H-Y分級2.83±0.8812.50±0.8421.4720.146多巴絲肼片等效劑量[例(%)]6.7160.010 ≥600 mg26(65)8(32) <600 mg14(35)17(68)MMSE21.15±4.38923.00±3.571-1.7710.081HAMA20.53±6.00812.44±3.6646.051<0.001HAMD18.63±5.28013.24±3.9824.376<0.001PDSS83.55±17.66699.52±6.826-4.313<0.001ESS11.63±3.6634.92±1.2228.827<0.001空腹血糖(mmol/L)4.85±0.8275.27±0.899-1.8850.064TC(mmol/L)3.45±0.6084.09±0.847-3.5560.001TG(mmol/L)?0.92(0.69,1.15)1.27(0.85,146)-2.7650.006LDL(mmol/L)2.32±0.5852.45±0.233-1.0120.315HDL(mmol/L)1.20±0.3501.15±0.1840.6820.498尿酸(μmol/L)232.40±27.965355.40±42.227-14.145<0.001Hcy(μmol/L)18.90±4.96715.73±5.5742.3930.020文化程度[例(%)] 1.6130.656 文盲18(45)8(32) 小學(xué)8(20)8(32) 初中10(25)6(24) 高中及以上4(10)3(12)

*M(P25,P75)

2.3 TG、TC、尿酸、Hcy、多巴絲肼片等效劑量、HAMA、HAMD與睡眠障礙的相關(guān)性 TG、TC、尿酸水平與睡眠障礙呈負(fù)相關(guān)(r=-0.346、-0.379、-0.839，P<0.01)，多巴絲肼片等效劑量、Hcy、HAMA、HAMD水平與睡眠障礙呈正相關(guān)(r=0.321、0.287、0.615、0.445，P<0.05)。見表3。

表3 各因素與睡眠障礙的相關(guān)性分析

2.4 影響睡眠障礙相關(guān)因素logistic回歸分析 多巴絲肼片等效劑量、HAMA、HAMD的水平增高可能是睡眠障礙發(fā)生的危險因素，尿酸、TG、TC降低可能是睡眠障礙發(fā)生的保護因素。見表4。

3 討論

睡眠障礙在帕金森病患者中的發(fā)生率極高，影響60%～98%的患者[8]，且其表現(xiàn)形式多樣，包括失眠、白日嗜睡、快動眼睡眠行為障礙、周期性肢動等。研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者的睡眠障礙的發(fā)生不僅僅是病理學(xué)的改變，而是多因素共同作用的結(jié)果[9]。多導(dǎo)睡眠圖能客觀反映患者睡眠結(jié)構(gòu)、效率以及睡眠中的異常行為特點，在睡眠障礙的診斷中被認(rèn)為是評價睡眠障礙的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。

表4 睡眠障礙相關(guān)影響因素logistic回歸分析

本研究通過睡眠量表及視頻多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測的方式發(fā)現(xiàn)石河子地區(qū)61.5%的帕金森病患者患有睡眠障礙。通過多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)帕金森病睡眠障礙患者睡眠結(jié)構(gòu)是紊亂的，睡眠障礙組的總睡眠時間、睡眠效率、N3期比例、REM期比例低于非睡眠障礙組，而周期性肢動指數(shù)、N1期比例、N2期比例高于非睡眠障礙組。同時睡眠障礙組患者PDSS評分明顯降低，而ESS得分明顯升高，提示帕金森病患者睡眠障礙具有睡眠質(zhì)量下降和白日嗜睡并存的特點，其原因可能與帕金森病患者藍斑、黑質(zhì)等神經(jīng)核變性有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)非睡眠障礙組與睡眠障礙組病程、H-Y分級比較并無差異，這與郭鵬等[6]研究一致，提示睡眠障礙可能于疾病的早期已經(jīng)發(fā)生，對睡眠障礙的早期防治有可能預(yù)防及延緩帕金森病的發(fā)生發(fā)展。

進一步對帕金森病睡眠障礙影響因素分析，顯示多巴絲肼片等效劑量、HAMA、HAMD、Hcy與睡眠障礙呈正相關(guān)，TG、TC、尿酸與睡眠障礙呈負(fù)相關(guān)。同時多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)多巴絲肼片等效劑量、HAMA、HAMD的水平增高可能是睡眠障礙發(fā)生的危險因素，而尿酸、TG、TC可能是睡眠障礙發(fā)生的保護因素。其中與多巴絲肼片等效劑量<600 mg相比，多巴絲肼片等效劑量≥600 mg者發(fā)生睡眠障礙的風(fēng)險增加4.661倍。有研究發(fā)現(xiàn)多巴胺能藥物對睡眠起到雙向調(diào)節(jié)作用，小劑量使用可改善睡眠，而大劑量會引起睡眠破裂及潛伏期的延長[11]，小劑量使用多巴絲肼片將有助于改善帕金森病患者睡眠，但其具體界值有待于大數(shù)據(jù)研究證實。

同樣在帕金森病睡眠障礙患者中發(fā)現(xiàn)HAMA、HAMD評分高于非睡眠障礙組，HAMA、HAMD評分升高是帕金森患者睡眠障礙發(fā)生的危險因素?？紤]其可能與多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)改變以及患者對自身疾病的心因性反應(yīng)有關(guān)[12]。且嚴(yán)重的睡眠障礙會進一步加重焦慮抑郁，兩者互相影響，因此早期發(fā)現(xiàn)患者的焦慮抑郁情緒，將有助于睡眠障礙的改善。

尿酸、血脂水平增高被認(rèn)為是心腦血管的危險因素，但近年發(fā)現(xiàn)尿酸是一種天然的抗氧化劑，對多巴胺能神經(jīng)元具有保護作用[13]。并發(fā)現(xiàn)血脂水平的穩(wěn)定是神經(jīng)元發(fā)揮正常功能的關(guān)鍵因素之一，血脂代謝平衡障礙可能是帕金森病的危險因素[14]。在本研究中發(fā)現(xiàn)，尿酸、血脂與帕金森病患者睡眠障礙的發(fā)生有密切關(guān)系，logistic回歸分析顯示尿酸、TC、TG是帕金森病睡眠障礙發(fā)生的保護因素，其可能有助于防止帕金森病的發(fā)生，有望成為間接預(yù)測帕金森病及其睡眠障礙發(fā)生的生物標(biāo)志物[15-16]。

綜上所述，多巴絲肼片等效劑量、HAMA、HAMD的水平升高可能是帕金森病睡眠障礙發(fā)生的危險因素，而尿酸、TG、TC水平升高可能是帕金森病睡眠障礙發(fā)生的保護因素，因此低劑量使用多巴絲肼片、控制焦慮抑郁情緒有助于控制或延緩帕金森病睡眠障礙的發(fā)生、發(fā)展，尿酸、TC、TG可能有助于防止帕金森病的發(fā)生。因本研究樣本量少，且為單中心研究，尚需進一步大量研究證實。