朱作銀， 肖麗萍， 劉小春， 朱建華， 鐘健， 廖金石

1贛州市南康區(qū)中醫(yī)院外二科(江西贛州 341400)； 2贛州市人民醫(yī)院血管疝外科(江西贛州 341000)

下肢靜脈性潰瘍(venous leg ulcers, VLUs)是下肢靜脈功能不全最嚴重的后果，治療不當往往導致潰瘍反復感染、變深變大，最終久治不愈，成為難治性潰瘍，甚至惡變，對生活質量影響極大[1]。另外因病程長治療費用巨大[2]，已被認為是危害公共健康的常見病之一。靜脈返流造成的持續(xù)性淺靜脈高壓是VLUs的主要病理基礎[3-4]。壓力治療[5-6]和包括各種手術(傳統(tǒng)手術、超聲引導下的泡沫硬化劑化學消融[ultrasound-guided foam sclerotherapy，UGFS)[7-8]、激光腔內閉合(endovenous laser ablation，EVLA)[9-10]和射頻消融(radiofrequency ablation，RA)[11]等]在內的治療方式對消除或降淺靜脈高壓促進潰瘍愈合具有良好的效果。在手術和壓力治療對潰瘍愈合和復發(fā)(ESCHAR)的影響研究中[12-13]，壓力治療聯(lián)合手術被認為有較低的潰瘍復發(fā)率。然而，研究發(fā)現(xiàn)兩組潰瘍愈合時間沒有差異。最近，另一項臨床試驗(EVRA ulcer trial)[2]得出結論，壓力治療聯(lián)合早期靜脈內消融治療可促進潰瘍愈合，減少潰瘍復發(fā)，延長患者干預后1年內無潰瘍生存時間。壓力聯(lián)合HL-EVLA-FS的目標是消除淺表靜脈回流，治愈活動性VLUs，但鮮有報道。我們的目的是比較兩種治療方法：綜合治療和傳統(tǒng)治療在難治性VLUs患者的潰瘍愈合和淺靜脈的閉合情況的差異。本研究對2016—2018年間使用綜合治療方式(compression plus HL-EVLA-FS)治療的下肢難治性VLUs與2013—2015年間使用傳統(tǒng)方式(compression plus HL-S)治療下肢難治性VLUs采用回顧性隊列研究，比較兩組干預后12個月內VLUs愈合時間、愈合率、VCSS變化及靜脈曲張閉合率、手術相關數(shù)據(jù)及其并發(fā)癥?，F(xiàn)匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共選擇了2013年1月至2018年12月6年間課題組收治的138例下肢難治性VLUs及隨訪1年的資料，其中14例為雙側，共計為152例患者。按手術方式將患者分為兩組，2016年1月至2018年12月使用綜合治療方式干預的作為觀察組，2013年1月至2015年12月使用傳統(tǒng)手術方式干預的作為對照組。兩組患者的一般資料統(tǒng)計學差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性，見表1。

1.2 入組標準和排除標準

1.2.1 入組標準 (1)年齡≥18歲；(2)下肢活動性靜脈性潰瘍；(3)難治性潰瘍：潰瘍持續(xù)時間>6個月且通過壓力保守治療無效或復發(fā)性的潰瘍。

1.2.2 排除標準 (1)其他原因引起的小腿部潰瘍，如動脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、營養(yǎng)不良性潰瘍、惡性潰瘍等；(2)曲張淺靜脈(大隱靜脈或小隱靜脈分支)直徑>1 cm；(3)嚴重的系統(tǒng)性疾病和凝血功能障礙。

項目對照組(n=76)觀察組(n=76)t/2值P值性別(例)0.6670.414 男3136 女4540年齡(年)59.4±12.759.3±11.10.0610.951術前 VCSS12.4±2.812.2±3.10.4360.664來自農村[例(%)]68(89.5)70(92.1)0.3150.780體質指數(shù)(kg/m2)28.6±2.828.0±2.91.2240.223糖尿病[例(%)]1(1.3)3(3.9)1.0740.620吸煙[例(%)]19(25.0)28(36.8)2.4950.114靜脈曲張病程(年)20.8±11.219.3±12.60.7790.437潰瘍持續(xù)時間(月)16.4±69.533.0±95.3-1.2290.221潰瘍最大徑(cm)3.1±2.52.9±2.00.7870.432潰瘍部位[例(%)]3.1000.698 左內踝29(38.2)32(42.1) 右內踝14(18.4)15(19.7) 右外踝2(2.6)2(2.6) 左外踝8(10.5)3(3.9) 左足靴區(qū)13(17.1)11(14.5) 右足靴區(qū)10(13.2)13(17.1)

1.3 方法

1.3.1 對照組手術方法 高位結扎-抽剝術(HL-S)。腰麻或全麻下進行。麻醉后，患者平臥位，常規(guī)下肢全肢消毒。行股動脈搏動點內下方作小切口，解剖大隱靜脈(great saphenous vein，GSV)主干及其屬支，逐一結扎離斷屬支，距股靜脈0.5 cm處結扎離斷大隱靜脈主干。對少數(shù)外踝潰瘍合并小隱靜脈(small saphenous vein，SSV)曲張的患者于腘窩處作小切口進行小隱靜脈的高位結扎。另外早期的病例(2013—2015年)采取的是傳統(tǒng)的大隱靜脈和曲張分支淺靜脈的抽剝術。使用靜脈抽剝器將GSV和(或)SSV完整抽剝出，再分別做皮膚小切口逐一抽剝出曲張的分支淺靜脈。

1.3.2 觀察組手術方法

1.3.2.1 大隱靜脈高位結扎(HL) 同對照組。

1.3.2.2 激光腔內閉合(EVLA) 于內踝處穿刺大隱靜脈主干，大隱靜脈主干插入激光光導纖維，開啟激光機(AngioDynamics公司，810 nm)，以脈沖1次/s，大腿處激光功率為15 W，小腿處10～12 W，閉合大隱靜脈主干全程。對于有些不能從足踝部向上插入導絲的患者則選擇從腹股溝切口GSV遠端向下逆行插入導絲，逆行激光閉合大隱靜脈全程。對部分外踝處潰瘍的患者行了高位結扎和激光閉合SSV。

1.3.2.3 硬化劑注射(FS) 對下肢曲張淺靜脈作多點穿刺，非超聲引導下曲張靜脈(varicose veins, VVs)內注射泡沫硬化劑(ultrasound-guided foam sclerotherapy，UGFS)(聚桂醇陜西天宇制藥有限公司生產的聚桂醇，以1 mL聚桂醇注射液+4 mL CO2配置成4 mL泡沫硬化劑[14])，每點注射泡沫硬化劑約4 mL，總計每條肢體不超過10 mL的聚桂醇注射液。泡沫硬化劑注射后見VVs塌陷收縮。

1.3.3 兩組患者術后處理 清理潰瘍，創(chuàng)面覆蓋凡士林紗塊。患肢以彈力繃帶加壓包扎，3 d后改用醫(yī)用彈力襪。最初的2周內持續(xù)性壓力治療，2周后白天穿彈力襪活動下肢，夜間解除彈力壓迫，但要抬高患肢。壓力治療過程中保持潰瘍創(chuàng)面的清潔衛(wèi)生，直至潰瘍愈合。壓力治療維持6個月甚至更長。兩組患者術后處理方式相同。

1.3.4 比較指標潰瘍愈合 潰瘍愈合時間；VVs閉合率；術前、術后1、6、12個月VCSS[15]評分；手術時間、術中出血量、住院時間；并發(fā)癥：隱神經損傷、深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)、肺梗、血栓性淺靜脈炎等。所有記錄的變量數(shù)值均由不同的人進行二次復核。規(guī)定隨訪時相同部位潰瘍再次出現(xiàn)定義為潰瘍未愈合。規(guī)定隨訪時相同部位VVs再次出現(xiàn)定義為VVs未閉合。

2 結果

2.1 兩組潰瘍愈合情況的比較 對照組和觀察組的潰瘍愈合時間分別為(2.4±2.2)個月和(1.3±0.9)個月，觀察組潰瘍愈合時間更短，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.048，P<0.05)。兩組累積潰瘍愈合率差異有統(tǒng)計學意義(HR和95%CI分別為1.584和1.128～2.225，P=0.008)。見圖1、表2。

圖1 Kaplan-Meier 曲線比較治療后1年內兩組潰瘍愈合情況

表2兩組病例潰瘍愈合在隨訪1年不同時間點的歷險數(shù)例

組別對照組觀察組0月76762月30.5204月1746月16.538月8310月7312月43

2.2 兩組VVs閉合情況和手術情況 兩組患者VVs閉合差異無統(tǒng)計學意義(HR和95%CI分別為0.970 和0.682～1.380，P=0.865)，見圖 2、表3。兩組手術時間、術中出血量等手術數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)。對照組手術時間較觀查組明顯偏長，術中出血量明顯偏多。另外，對照組的住院時間較觀察組明顯延長(P=0.001)，見表4。

2.3 兩組手術前后VCSS變化和術后并發(fā)癥 兩組患者術后6個月和12個月VCSS變化差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)。并發(fā)癥方面上對照組發(fā)生DVT重大不良事件1例，抗凝和壓力治療3個月后血栓消失。兩組均未發(fā)生肺栓塞的重大并發(fā)癥。但兩組均有輕度并發(fā)癥的發(fā)生。對照組術后隱神經損傷并發(fā)癥明顯高于觀察組，發(fā)生率為35.5% (P=0.000)，而觀察組血栓性淺靜脈炎發(fā)生率較高，為15.8%(P=0.002)。見表5。

3 討論

3.1 下肢VVs治療的原理和傳統(tǒng)治療方式(Compression plus HL-S) 阻斷靜脈返流，降低淺靜脈高壓，防治小腿的皮疹、色素沉著、潰瘍形成等皮膚損害是下肢VVs治療的基本原理。最早的治療方式是傳統(tǒng)手術包括大和(或)小隱靜脈高位結扎+淺靜脈抽剝術+壓力治療(Compression plus HL-S)。該方法直接清除VVs，消除返流的目標血管，治愈靜脈高壓造成的皮膚損害。但創(chuàng)傷較大，皮膚切口較多，恢復慢，住院時間長等[16]。在此回顧性研究中，對照組的住院時間為(10.8±9.2)d，明顯長于觀察組。對照組較觀察組的手術時間更長，術中出血量更多。

圖2 Kaplan-Meier 曲線比較治療后兩組VVs 1年內閉合情況

表3兩組病例VVs閉合在隨訪1年不同時間點的歷險數(shù)例

組別對照組觀察組0月76762月1584月1146月1128月5210月5212月42

變量對照組(n=76)觀察組(n=76)t/2值P值小隱靜脈高位結扎13(17.1)5(6.6)4.1330.077 [例(%)]手術時間(min)104.2±17.059.7±7.420.9680.000術中出血量(mL)57.2±16.812.0±5.222.3650.000住院時間(d)10.8±9.27.0±1.83.5350.001

項目對照組(n=76)觀察組(n=76)t/2值P值隱神經損傷[例(%)]27(35.5)3(3.9)23.9210.000深靜脈血栓形成[例(%)]1(1.3)0(0) 1.3931.000淺靜脈炎[例(%)]1(1.3)12(15.8)10.1780.002VCSS變化 術前VCSS12.4±2.812.2±3.10.4360.664 術后1個月VCSS8.9±3.09.2±3.7-0.6260.532 術后6個月VCSS6.0±2.92.5±1.98.6300.000 術后12個月VCSS5.1±2.61.9±1.78.8250.000

3.2 下肢VVs治療方式的進展 近十幾年來出現(xiàn)了激光[17-18]、射頻等熱消融和泡沫硬化劑化學消融[19-20]等微創(chuàng)治療，目的是破壞曲張靜脈血管的內皮細胞，閉合VVs，最終也是消除靜脈返流，改善靜脈高壓，治愈因其造成的皮膚損害[21]。但微創(chuàng)也有一定的并發(fā)癥，如激光燒傷皮膚、隱神經[21]，泡沫硬化劑可能造成淺靜脈炎及其進入深靜脈導致深靜脈血栓[22]，另外閉合的VVs也有再通的可能[23]。所以究竟哪種方法最好，目前還沒有定論[24-25]。

根據(jù)病變程度，為追求更好的治療效果，不斷出現(xiàn)了多種治療方式的綜合治療，如激光+硬化劑[26-27]，高位結扎+硬化劑[28]，還有高位結扎+激光[29]。綜合治療方式可以發(fā)揮各自的優(yōu)勢，取長補短，達到最佳的效果，特別適用于嚴重C6級下肢靜脈功能不全的治療。盡管國內有使用類似HL-EVLA-FS綜合治療的報道，但其干預方式“小切口大隱靜脈次高位結扎聯(lián)合腔內微波凝固”與本研究不同，干預的對象是靜脈曲張患者而非VLUs患者[30]。

3.3 HL-EVLA-FS的綜合治療方式 HL-EVLA-FS的綜合方式治療下肢靜脈性潰瘍是可行的，因為該方法符合下肢靜脈曲張的治療原理。首先通過大/小隱靜脈及其屬枝結扎，阻斷了大隱靜脈和屬枝的返流；再次激光腔內閉合大/小隱靜脈，就是阻斷了大/小隱靜脈本身；最后硬化劑栓塞曲張淺靜脈，就是處理了犯罪血管，同時消滅了穿靜脈返流的靶血管，縮小了穿靜脈，甚至硬化劑直接作用于穿靜脈的內皮細胞，造成穿靜脈的閉塞的可能，當然這需要超聲的進一步證實。所有這些均有助于消除靜脈返流，降低淺靜脈壓力，促使?jié)冇?。曾有人使用多種方式消除下肢所有淺靜脈返流，治療下肢靜脈性潰瘍，取得了良好的效果[31]。

3.4 HL-EVLA-FS綜合治療方式可以加速VLUs的愈合和改善患者下肢癥狀 可加速潰瘍的愈合。本研究潰瘍愈合時間為(1.3±0.9)個月，對照組潰瘍愈合時間為(2.4±2.2)個月。通過Kaplan-Meier曲線分析兩組累積潰瘍愈合率，發(fā)現(xiàn)HR為1.584(圖1)，說明觀察組VLUs的愈合時間明顯短于對照組。Abdul-Haqq等[32]單獨使用激光腔內閉合大隱靜脈和穿靜脈來改善靜脈性潰瘍的愈合，發(fā)現(xiàn)潰瘍的平均愈合時間僅為3.4個月。

HL-EVLA-FS綜合治療還可以明顯改善下肢靜脈性潰瘍的主觀癥狀。兩組術后6個月和12個月VCSS變化差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，說明HL-EVLA-FS較HL-S治療VLUs有明顯優(yōu)勢。觀察組患者VCSS值下降主要歸功于靜脈曲張的閉合和潰瘍的愈合。VCSS值目前被廣泛應用于評估靜脈曲張的嚴重程度、治療效果[15]。隨潰瘍的愈合、靜脈曲張的閉合、下肢靜脈曲張癥狀的不斷緩解、患者的主觀感覺改善，VCSS值不斷下降。這與以往的研究具有同樣的結果[28， 33]。

3.5 兩組治療方式對曲張淺靜脈的閉合作用 曲張淺靜脈的閉合率是靜脈曲張手術的另一個重要評價指標。Devereux等[34]開展了一個隨機對照研究，導管引導下對曲張的大隱靜脈行泡沫硬化劑注射治療，一組使用了局麻腫脹液，另一組未用，1、6、12個月后隨訪發(fā)現(xiàn)兩組大隱靜脈的閉合率分別為93%、90.5%、73.9%和90%、82%、75%，大隱靜脈的直徑也有所縮小。Venermo等[33]進行了隨機對照研究，比較手術、EVLA(同時進行靜脈切除)和UGFS對術后1年GSV閉合率的影響，發(fā)現(xiàn)1年后GSV閉和率分別為97%、97%和51%。均認為手術和激光的閉合效率比泡沫硬化劑的閉合效率高。

然而，在此回顧性隊列研究中，兩組VVs閉合效果都很好，沒有顯著差異。兩組患者VVs閉合時間Kaplan-Meier曲線的HR值為0.970(圖 2)，這可能與手術方式有關。對照組大部分淺表VVs已被切除，HL消除了GSV回流，其余少數(shù)VVs在持續(xù)壓力作用下逐漸閉合。而觀察組中硬化治療破壞VVs的內皮，EVLA和FS可消除大部分靜脈回流，且在后期連續(xù)壓力作用下VVs逐漸閉合。

3.6 并發(fā)癥 兩組均發(fā)生數(shù)例輕微不良事件。對照組隱神經損傷并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于觀察組，為35.5%(P=0.000)。由于隱靜脈和隱神經的解剖位置，剝脫隱靜脈導致的隱神經損傷大多是永久性的，而EVLA的熱損傷大部分是暫時性的。隱神經損傷一直是VVs手術的并發(fā)癥之一。傳統(tǒng)手術中隱神經損傷的報道也較為常見[35-36]。

淺靜脈炎的并發(fā)癥在觀察組中明顯偏高，發(fā)生率為15.8%(P=0.002)。靜脈炎主要是由于硬化劑注射導致的，文獻報道發(fā)病率從15.4%到20%不等[28，37]。然而，本研究的患者癥狀并不嚴重，在壓力治療、患肢抬高和應用黏多糖聚磺酸乳膏后3個月內大部分癥狀消失。

綜上所述，在本回顧性隊列研究中，HL-EVLA-FS治療VLUs在潰瘍愈合率、術后6個月和12個月VCSS改善情況以及手術數(shù)據(jù)方面較傳統(tǒng)HL-S治療方式有較好的結果。然而，本研究仍存在局限性。首先它不是隨機研究，雖然采用了配比的方式來克服偏倚，但回顧性偏倚仍存在，可能會影響本研究的結論。另外隨訪時間只有1年，綜合治療方式在VVs閉合上無明顯優(yōu)勢，且術后淺靜脈炎的風險高于傳統(tǒng)方式。為了進一步證實這些結果，并確定HL-EVLA-FS技術能否作為VLUs治療的一線策略，前瞻性隨機對照研究還是必須的，并且需要更長的隨訪時間來驗證本研究的結論。